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新冠傷肺還傷肝！肝功檢測(cè)來(lái)護(hù)航！
-LIVER FUNCTION TEST-
新冠傷肺還傷肝！
肝功檢測(cè)來(lái)護(hù)航！
-LIVER FUNCTION TEST-
截止 2020 年 3 月初，新型冠狀病毒肺炎感染疫情已擴(kuò)散到全世界 70 多個(gè)國(guó)家，相關(guān)基礎(chǔ)研究不斷更新，同 SARS 一樣，新型冠狀病毒會(huì)造成患者肝功能異常。
新冠肺炎患者
肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)需關(guān)注
1 月 29 日
國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》(lancet) 在新冠肺炎學(xué)術(shù)專欄發(fā)表了兩篇文章，其中一篇公布了最早 99 例來(lái)自武漢金銀潭醫(yī)院的病例，發(fā)現(xiàn)其中 43 例出現(xiàn)了不同程度的肝功能損害，1 例嚴(yán)重肝損害，生化指標(biāo)為?ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L。其他患者大都出現(xiàn)肝功能異常，有 76 例患者出現(xiàn) LDH 升高，13 例觀察到 CK 的升高，病死率 11%1。
2 月 4 日
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所肝外科移植科團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本網(wǎng)站 bioRxiv 發(fā)表新冠肝損傷相關(guān)論文：新冠肺炎患者常出現(xiàn)肝臟損傷的跡象，因此在患者住院及康復(fù)期間，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)加強(qiáng)對(duì)患者肝功能的關(guān)注?2。
2 月 20 日
武漢協(xié)和醫(yī)院楊玲等在中華肝病雜志發(fā)表題為《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷：病因分析及治療策略》的論文，全面闡述了 NCP 相關(guān)肝損傷的臨床特征、易感人群及產(chǎn)生肝損傷的因素等，呼吁一線醫(yī)務(wù)人員需要關(guān)注新冠患者的肝功能?3。
《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷：病因分析及治療策略》中分析，導(dǎo)致新冠肺炎肝損傷的主要有四大原因，分別是：一、免疫損傷；二、藥物因素；三、全身炎癥；四、缺血缺氧再灌注損傷。
新冠肺炎危重癥患者主要表現(xiàn)為多器官功能衰竭，肝臟作為受損器官之一，也常常會(huì)累及。臨床特征上輕癥患者肝功能損傷不明顯，重癥患者以 ALT、AST、LDH 輕度升高為主，黃疸少見(jiàn)，低白蛋白血癥較多，或伴有 PT 延長(zhǎng)，僅在死亡的少部分病例中可見(jiàn)黃疸。在新冠肺炎患者中膽管損傷的標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）、γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高幅度不大。
從臨床資料看，目前主要是伴有糖尿病、高血壓的新冠肺炎危重癥患者中容易出現(xiàn)繼發(fā)性肝損傷的比例高?3。新冠肺炎診療方案中明確要求將肝酶作為新冠患者常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目和治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并在治療中密切監(jiān)測(cè)藥物治療后的肝功能損害?5。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院及北京大學(xué)第一醫(yī)院肝病研究所在小鼠半肝切除急性肝損傷模型中證明了新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 ACE 2 mRNA 在肝臟損傷后的干細(xì)胞增值修復(fù)期的表達(dá)上調(diào)，且其上調(diào)可能與肝臟發(fā)育、分化及肝細(xì)胞增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控相關(guān)。考慮到匯管區(qū)膽管上皮細(xì)胞增殖參與肝臟的損傷修復(fù)，提示或許表達(dá) ACE2 的膽管上皮細(xì)胞去分化增殖，成為新的肝細(xì)胞。在這一代償過(guò)程中，部分肝細(xì)胞仍保持了表達(dá) ACE2 的特性，并對(duì) 2019-nCOV 病毒易感（如圖 1）6。
圖 1 肝損傷所致肝細(xì)胞 ACE2 表達(dá)上調(diào)與 SARS-CoV-2 感染假說(shuō)模式圖
肝功檢測(cè)三陣營(yíng)
臨床應(yīng)用各不同
臨床中常用的肝功能相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目可分為以下三類：
反應(yīng)肝細(xì)胞損傷的項(xiàng)目:
谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ALT (SGPT)?
谷草轉(zhuǎn)氨酶 AST (SGOT)
堿性磷酸酶 ALP
γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 γ-GT/GGT
ALT 和 AST 是臨床應(yīng)用最廣泛的肝酶，當(dāng)致病因子侵入肝臟引起細(xì)胞變形，細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，ALT 即升高。當(dāng)細(xì)胞膜通透性改變，線粒體進(jìn)一步被破壞時(shí)，才會(huì)引起 AST 升高，臨床上 ALT 為敏感，只要有 1% 肝細(xì)胞壞死，即可使血清中 ALT 增加 1 倍，升高程度與肝細(xì)胞受損程度相一致。ALT 特異性高于 AST，僅有 AST 升高而不伴 ALT 升高提示 可能存在心肌或骨骼肌損傷。ALT 和 AST 往往同時(shí)檢測(cè)，兩者比值即 AST/ALT 稱為 De Ritis Ration 具有臨床意義，可反應(yīng)肝細(xì)胞損傷的程度。
值得注意的是，ALT 和 AST 是根據(jù)肝細(xì)胞膜的完整性和肝功能異常來(lái)間接反映肝損傷的，所? ? ?以對(duì)于肝損傷早期預(yù)測(cè)效果并不理想。若 ALT 急劇升高（＞1000U/L）常常提示大量肝細(xì)胞壞死 。在重癥新冠患者中，ALT 和 AST 大多為輕度升高。
ALP 是衡量肝損傷的一個(gè)指標(biāo)。通常情況下，膽管阻塞使膽小管合成 ALP 增加，隨后移位到肝血竇，使血清 ALP 水平升高，衡量肝損傷的一個(gè)指標(biāo)。如果 ALP 合并其他肝化學(xué)指標(biāo)升高，則無(wú)需肝源性鑒定。若單純 ALP 升高，可通過(guò)評(píng)估 GGT 與 ALT 升高的關(guān)系區(qū)分是否為肝源?4。
GGT 主要來(lái)自肝臟，反映肝壞死方面不如 ALT, 一般不單獨(dú)作為潛在肝臟疾病的篩查指標(biāo) 。
反應(yīng)肝臟分泌和排泄功能的項(xiàng)目：
總膽紅素 TBIL
直接膽紅素 DBIL
間接膽紅素
總膽汁酸 TBA
血清中膽紅素由衰老紅細(xì)胞破壞后產(chǎn)生的血紅蛋白衍化而成，在肝內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素，兩者之和為總膽紅素。主要用來(lái)診斷肝臟及并構(gòu)和膽道梗塞。
當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)外發(fā)生阻塞時(shí)，TBA 代謝異常而總膽汁酸升高，可靈敏反映肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能：攝取、合成、分泌和排泄。
反應(yīng)肝臟合成儲(chǔ)備功能的項(xiàng)目：
前白蛋白 PA
白蛋白 ALB
膽堿酯酶 CHE
凝血酶原時(shí)間 PT?
ALB 是由肝臟合成的血漿蛋白，循環(huán)半衰期為３周。ALB 減少通常表示肝臟疾病持續(xù)時(shí)間超過(guò)３周，但任何重大的疾病都可能由于細(xì)胞因子效應(yīng)而降低 ALB 水平. ?而 PA 與 ALB 相比能更靈敏的反應(yīng)肝細(xì)胞合成功能。
血清 CHE 也反映肝實(shí)質(zhì)損害，其降低程度與肝功損害嚴(yán)重程度相平行，對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒有診斷意義。
PT 在嚴(yán)重肝病發(fā)生 24h 內(nèi)即可能延長(zhǎng)，因此是比 ALB 更敏感的肝細(xì)胞功能檢測(cè)指標(biāo)，反映外源性凝血途徑，是衡量血液凝固傾向和凝血因子 1、2、5、7、9、10 的一個(gè)指標(biāo)。PT 延長(zhǎng)提示肝臟合成各種凝血因子的能力下降。
酶類檢測(cè)學(xué)問(wèn)深
質(zhì)量保證是前提
新冠患者尤其是重癥患者的肝損傷受到廣泛的關(guān)注，由于肝臟損傷的機(jī)制較為復(fù)雜，影響因素多，涉及到諸多代謝反應(yīng)的參與，因此選擇好的檢測(cè)方法和檢測(cè)系統(tǒng)至關(guān)重要。
目前新冠患者的肝損傷主要是通過(guò)生化肝酶學(xué)的檢測(cè)來(lái)反映肝臟的功能。酶學(xué)檢測(cè)的影響因素及挑戰(zhàn)主要有兩類：
標(biāo)本因素：溶血，儲(chǔ)存條件等
測(cè)量程序的影響：波長(zhǎng)，樣品量與試劑，稀釋水量，反應(yīng)時(shí)間，孵育時(shí)間，延遲時(shí)間，檢測(cè)時(shí)間，試劑吸光度上、下限，底物耗盡限額，線性度等
AU 配套檢測(cè)系統(tǒng)酶學(xué)檢測(cè)所有的測(cè)量程序經(jīng)過(guò)反復(fù)驗(yàn)證、確認(rèn)，最終固化到系統(tǒng)中的一系列精細(xì)化的參數(shù)和算法，是酶學(xué)檢測(cè)質(zhì)量保證的一把利劍，大大提高了解決臨床問(wèn)題的能力。AU 配套系統(tǒng)的測(cè)量程序既包含了基本的測(cè)量參數(shù)，如波長(zhǎng)，樣品量與試劑量等，又包含了自檢檢測(cè)系統(tǒng)所不具有的進(jìn)階測(cè)量程序。以下僅列舉 AU 兩種與酶學(xué)檢測(cè)密切的測(cè)量程序。
Lag Time Check：
讀點(diǎn)前移功能，酶線性擴(kuò)展
在底物耗盡最大可報(bào)告范圍較試劑宣稱的線性范圍上限有較大幅度的提升，輕松檢測(cè)超線性樣本，ODmin 和負(fù)反應(yīng)相關(guān)，ODmax 和正反應(yīng)相。
快速節(jié)?。阂淮纬鰴z測(cè)結(jié)果，減少樣本復(fù)測(cè)率，縮短 TAT，降低復(fù)測(cè)試劑成本
安全：避免假陰性結(jié)果的出現(xiàn)
線性檢查和反應(yīng)方向檢查：
實(shí)時(shí)監(jiān)控速率法反應(yīng)
監(jiān)測(cè)反應(yīng)速率是否成線性，如果超過(guò)了 OD 值讀數(shù)點(diǎn)區(qū)間預(yù)設(shè)定的 %，就會(huì)產(chǎn)生超過(guò)限定「*」錯(cuò)誤旗標(biāo)；當(dāng)測(cè)量結(jié)果不符合設(shè)定的反應(yīng)不等式時(shí)，會(huì)被判讀為非正常反應(yīng)，并顯示「*」錯(cuò)誤旗標(biāo)。
保證結(jié)果準(zhǔn)確：實(shí)時(shí)提示任何異常因素，減少潛在樣本結(jié)果出錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，保證患者安全。
?反應(yīng)線性檢查?
?反應(yīng)方向檢查?
