新發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)局部-系統(tǒng)性天然免疫信號傳遞的代謝小分子
7月23日，Cell Host & Microbe在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所潘磊研究組題為Sugar Alcohols of Polyol Pathway Serve as Alarmins to Mediate Local-Systemic Innate Immune Communication in Drosophila的研究成果。
天然免疫不僅在組織局部發(fā)揮著感知和抵抗病原入侵的直接作用，且作為重要的監(jiān)控系統(tǒng)發(fā)揮著警示進(jìn)而調(diào)集機(jī)體系統(tǒng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵作用。雖然病原來源的危險(xiǎn)信號（PAMPs）介導(dǎo)的免疫信號傳遞已多有研究，但天然免疫信號自身在器官間的傳遞機(jī)制還遠(yuǎn)未剖析清楚。免疫應(yīng)答總伴隨著機(jī)體代謝反應(yīng)的重編程，但宿主自身的代謝小分子是否參與免疫信號通路的調(diào)節(jié)，可作為感知局部免疫信號并在器官間傳遞天然免疫信號的介質(zhì)還有待探索。
器官間的信號交流是非常古老的生物機(jī)制，從植物到高等動物廣泛存在，幾乎涉及所有的生物學(xué)信號通路。果蠅源于其強(qiáng)大的遺傳操作優(yōu)勢，與人類高度保守的天然免疫信號通路和類似的器官系統(tǒng)，被潘磊研究組選為研究天然免疫時空應(yīng)答的模式生物。該研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中（Nature Microbiology，2017），分別利用果蠅和小鼠腸道感染模型，揭示了維持腸道天然免疫信號穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子。他們在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道的天然免疫信號通路（IMD通路，同源與人類NF-kB/TNF通路）的激活，不僅限制在腸道局部，而且足以造成遠(yuǎn)端中樞免疫器官脂肪體（fat body，類肝組織）所介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。而且這種時空上的免疫信號延遲依賴于果蠅血細(xì)胞（plasmatocytes，類巨噬細(xì)胞）的存在。通過對比腸道感染前后果蠅血清中代謝組學(xué)的差異分析，該研究發(fā)現(xiàn)腸道感染所造成的局部天然免疫應(yīng)答，可造成果蠅血液中多元醇代謝通路的激活，導(dǎo)致葡萄糖和半乳糖水平的下降，葡萄糖醇和半乳糖醇的上升。這些上調(diào)的糖醇物質(zhì)可以在體外和體內(nèi)激活脂肪體介導(dǎo)的系統(tǒng)免疫應(yīng)答。通過同源序列檢索，研究發(fā)現(xiàn)果蠅中介導(dǎo)多元醇反應(yīng)的人類同源基因（命名為dAR1），且只有血細(xì)胞中的dAR1可以特異性地應(yīng)答于腸道天然免疫活化，并介導(dǎo)“腸-肝”軸的免疫信號傳遞。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，血液中上調(diào)的糖醇物質(zhì)可以上調(diào)脂肪體上的金屬蛋白酶（Mmp2），然后通過切割天然免疫通路膜上受體PGRP-LC，最終激活脂肪體介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。
多細(xì)胞生物中，由局部免疫系統(tǒng)評估病理或生理損傷，從而警示并調(diào)節(jié)系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，對于機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)和健康具有重要意義。該研究精細(xì)描述了天然免疫通路“腸-肝”之間的時空傳遞過程，且定位了多元醇通路的糖醇小分子可以作為自身的警示因子（DAMPs/ALARMINs）。多元醇通路作為糖代謝的一種分支，在細(xì)菌感染，丙肝或糖尿病病人中常伴隨慢性炎癥的持續(xù)而上升。該研究表明其不僅調(diào)節(jié)炎性過程中糖代謝能量的產(chǎn)出，且參與炎癥反應(yīng)中的信號傳遞，是免疫-代謝轉(zhuǎn)換的新樞紐。該研究深入揭示了多元醇在天然免疫通路時空調(diào)節(jié)中的重要作用，為今后干預(yù)系統(tǒng)性炎癥的治療提供了可能的全新視角。
該研究得到上海巴斯德所研究員唐宏的支持，為論文共同通訊作者。潘磊課題組博士楊爍、趙婭婭（廣州婦兒醫(yī)院和巴斯德聯(lián)合研究中心）以及中科院生化與細(xì)胞研究所博士俞珺璟為本文的共同第一作者。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委的資助。
上海巴斯德所發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)局部-系統(tǒng)性天然免疫信號傳遞的代謝小分子
