Nature：14項人類癌癥研究的里程碑式進展
癌癥目前仍然是全世界人類最大的殺手之一。近日，Nature Genetics 和 Nature Medicine 聯(lián)合發(fā)表了題為：Nature Milestones in Cancer 的文章，總結了21世紀以來癌癥研究旅程中的14個重要的里程碑事件，以展示在理解癌癥和開發(fā)新療法方面取得的重大進展。
近幾十年來，人們對癌癥的認識不斷深入，如有關腫瘤發(fā)展的遺傳學和表觀遺傳學畸變、腫瘤全基因組測序等。這些發(fā)現(xiàn)推動了癌癥新療法的發(fā)展，尤其是免疫療法，已成為與手術、化療、放療和靶向治療并列的重要治療手段。希望這些突破性事件能激發(fā)人們對癌癥研究的樂觀情緒，并積極開發(fā)新的方法來攻克癌癥。
時 間 線
事 件 簡 介
01靶向治療耐藥機制的研究進展
世紀之交時，針對驅動基因的分子靶向藥物不斷被開發(fā)和應用，如酪氨酸激酶抑制劑—伊馬替尼。與傳統(tǒng)藥物相比，靶向藥物具有低毒、高效、不良反應少等特點，然而，臨床試驗表明患者在接受該靶向藥物治療后會產生耐藥性，導致腫瘤復發(fā)。為此，Mercedes E.Gorre及其合作者對該藥物治療后復發(fā)患者體內的腫瘤細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)了兩種不同的耐藥機制（BCR-ABL 融合基因的擴增和過度表達；BCR-ABL 激酶突變）。該研究及后續(xù)類似研究均表明癌癥是一個進化的過程，存在著不同程度的腫瘤異質性；并且某些基因和突變仍然是腫瘤生長和存活的重要驅動因素。因此，可以針對這些驅動因素開發(fā)更高一級的靶向藥，或者與其它藥物聯(lián)用規(guī)避耐藥性。
02液體活檢對患者的非侵入性診斷和監(jiān)測
腫瘤學家很早就意識到癌細胞會通過血流擴散，因此致力于開發(fā)可靠且靈敏的檢測技術，以便檢測體液中癌細胞及其成分并確定其臨床實用性。2004年Cristofanilli等人首次利用CellSearch證明循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)對癌癥患者分層的臨床相關性；隨后研究者通過檢測循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）中與腫瘤相關的突變來鑒定血液中腫瘤衍生物質的存在，Diehl等人通過檢測結腸癌患者的腫瘤突變?yōu)閏tDNA分析作為腫瘤生物標記物提供了有力的證據(jù)；2010年，Pantel 和Alix-Panabières 將這種對循環(huán)腫瘤物質進行分析衍生出多種臨床應用的技術命名為“液體活檢”；2013年，Dawson等人對正在接受治療的轉移性乳腺癌女性的血液樣本進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)作為癌癥生物標志物，ctDNA比CTCs具有更高的敏感性且ctDNA水平的變化與治療反應密切相關；2014年，Bettegowda等人對14種不同來源癌癥患者的血液進行檢測分析，證實了癌細胞和癌癥衍生的DNA可以在疾病發(fā)展的任何階段進入血液。這些研究促使臨床醫(yī)生越來越多地將液體活檢應用于一系列臨床應用，預測疾病復發(fā)的風險以及跟蹤與耐藥相關的突變。該領域的下個挑戰(zhàn)之一將是將液體活檢納入常規(guī)癌癥篩查方案，以促進癌癥的早期診斷。
03預防宮頸癌的HPV疫苗
癌癥預防策略在理論上具有很大吸引力，但往往難以執(zhí)行，因為大多數(shù)癌癥的發(fā)病機制涉及多個因素。而在1983年，Harald zur Hausen等人首次發(fā)現(xiàn)生殖器官癌患者的活檢樣本中存在一種特定的人類乳頭瘤病毒亞型（HPV-16）；隨后在1999年，研究者確定了HPV是宮頸癌的主要致病因子；2002年首次發(fā)表了針對HPV-16的VLP衍生疫苗的臨床試驗結果，證實了其療效；2004年，Harper等人證實接種針對HPV 16和18的二價疫苗（Cervarix）可能會降低宮頸癌風險；2006年，默沙東研制成功的第一支預防宮頸癌的HPV疫苗Gardasil（針對HPV 6、11、16和18）獲得美國FDA批準，隨后Cervarix獲得歐洲EMA批準；FDA和EMA隨后分別于2014年和2015年批準了Gardasil-9，該疫苗可預防9種HPV感染。盡管疫苗研發(fā)取得了一系列成功，但HPV疫苗接種的潛力才剛剛開始實現(xiàn)，目前仍存在著一些挑戰(zhàn)，如：HPV疫苗接種計劃缺乏廣泛的實施，公眾對疫苗的不信任等。
04利用合成致死進行癌癥治療
1946年，Theodore Dobzhansky提出“合成致死（synthetic lethality）”，指兩個基因共同發(fā)生突變導致細胞死亡，其中任何一個基因單獨突變都不會造成這樣的結果，這樣的策略是抗癌藥物研究的一個新方向；1997年，Leland Hartwell、Stephen Friend及同事提出合成致死關系可能會導致新的抗癌藥物靶點；2005年，Alan Ashworth團隊與KuDOS制藥公司合作進行了兩項具有里程碑意義的研究，表明DNA修復腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2發(fā)生突變的人類癌細胞對PARP抑制劑具有選擇性敏感，且體外實驗和小鼠實驗均顯示出較大的治療指數(shù)；2014年，F(xiàn)DA和EMA批準了首個PARP抑制劑olaparib，用于BRCA1/2種系突變卵巢癌患者的靶向治療，此后，Olapaparib和其它三種PARP抑制劑已被批準用于其它幾種惡性腫瘤（乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌）治療。除了與特定的基因突變有關外，藥物也可能產生協(xié)同增強效應，2020年，EMA和FDA批準聯(lián)合使用BRAF抑制劑encorafenib和EGFR靶向抗體西妥昔單抗聯(lián)合治療BRAF突變型轉移性結直腸癌。目前，CRISPR-Cas9作為合成致死藥物篩選的主流技術，助力抗癌藥物的研發(fā)，當前的探索領域主要包括細胞內在機制（BRCA-PARP和BRAF-EGFR相互作用），以及靶向藥物與免疫療法的結合。
05 癌基因在癌前組織和癌癥中誘導的衰老
細胞衰老是由內在的復制性衰老或外在的氧化應激及DNA損傷等引起的，后者也可以由激活的致癌基因驅動，被稱為癌基因誘導的衰老（OIS）。2005年，有研究團隊報道了在小鼠和人類癌前組織中存在著OIS，并且OIS作用的通路依賴于腫瘤組織和致癌性損傷；衰老相關β-半乳糖苷酶是應用最廣泛的細胞衰老標志物之一，之后Collado等人鑒定了一組與KRAS-V12誘導的衰老表型相關的表達譜基因，證明了衰老細胞存在于癌前腺瘤中；衰老細胞通常顯示出DNA緊密堆積的異常染色質病灶；2006年的兩項后續(xù)研究證實衰老觸發(fā)因子間存在著相互作用；2008年，研究者發(fā)現(xiàn)多種趨化因子和白細胞介素（包括IL-6和IL-8）的分泌可維持生長停滯，從而穩(wěn)定系統(tǒng)。過去十年的研究揭示了衰老及其相關分泌表型因子的多面性和高度動態(tài)性，目前研究者們正在探索該治療策略應用于癌癥患者的臨床潛力和益處。
06 癌癥中的代謝適應
惡性腫瘤不僅是一種遺傳性疾病，也是一種代謝性疾病，體現(xiàn)在即使在氧氣供應充分的情況下，惡性腫瘤細胞也主要進行糖酵解，促進乳酸分泌，該現(xiàn)象稱為 “Warburg效應”。1997年，Chi V . Dang及其同事報道了糖酵解酶乳酸脫氫酶A （LDHA）是癌蛋白MYC的轉錄靶點，為Warburg效應提供了分子基礎；Paul M. Hwang和Karen Vousden研究團隊在2006年發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制蛋白p53參與控制糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之間的平衡，在腫瘤抑制因子水平上證實了致癌驅動基因突變與Warburg效應的聯(lián)系；隨后 Thompson及合作者提出了一種模型，其中癌細胞的新陳代謝被調整，以優(yōu)化營養(yǎng)物質的獲取，產生生長優(yōu)勢；Navdeep S. Chandel研究小組證實在體外和體內，由癌蛋白KRAS誘導的癌細胞生長需要線粒體新陳代謝等功能，動搖了Warburg關于癌癥中線粒體不可逆損傷的假說；2010年代的一系列研究使該領域進一步偏離Warburg的道路，顯示出癌癥新陳代謝在不同患者之間、同一患者內部以及同一腫瘤內不同區(qū)域之間的異質性，并強調癌基因型和組織環(huán)境是關鍵決定因素。迄今為止，僅有有限數(shù)量的靶向癌癥代謝的藥物成功應用于臨床（FDA批準的enasidenib用于急性髓性白血?。?，隨著對腫瘤的深入認識，這種情況在未來可能會改變。
07首次癌癥全基因組測序
21世紀第一個十年，第二代測序技術（NGS）的出現(xiàn)為腫瘤分子生物學的研究提供了新的手段，同時也預示著癌癥研究的重大變革。2008年，美國科學家Ley等人采用Solexa技術首次確定了人類癌癥基因組的完全DNA序列，并與同一個體的正常組織相比較，最終在患者的腫瘤DNA中僅發(fā)現(xiàn)了8個可能與AML有關的單核苷酸變異（SNV），這在癌癥研究中是一個真正的里程碑；2009年，又發(fā)表了另外三個來自轉移性乳腺癌、肺癌和黑色素瘤細胞系的癌癥基因組。這四項研究表明癌癥具有實質性的遺傳異質性。當前，癌癥基因組圖譜（TCGA）和全基因組泛癌分析（PCAWG）等大規(guī)模研究已經(jīng)對多種腫瘤類型的數(shù)萬個癌癥基因組進行了測序，揭示了腫瘤發(fā)展的復雜動力學，但由于缺乏具備充足資源的機構，使得臨床應用受到限制。
08免疫檢查點抑制劑
利用免疫系統(tǒng)治療癌癥最早可追溯到100多年前，免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能,然而，癌細胞在某些情況下能進化出多種機制逃避機體的免疫監(jiān)視和攻擊。1996年，James Allison及同事證明，靶向CTLA-4的拮抗性抗體可以在小鼠體內誘導腫瘤排斥反應，這一發(fā)現(xiàn)揭示了免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療潛力；2003年，Allison及其合作者對CTLA-4抗體ipilimumab進行了首次人體研究，提供了該治療概念的臨床證據(jù)，與此同時，免疫檢查點配體PD-L1及其受體PD-1的發(fā)現(xiàn)促進了新型ICIs的開發(fā)；2010年，對PD-1抗體nivolumab進行首個人體研究，揭示了幾種腫瘤類型的持久退化；2011年，F(xiàn)DA批準了第一個ICI—ipilimumab；2014年，F(xiàn)DA批準了第一個PD-1抑制劑—pembrolizumab，用于治療ipilimumab-難治性黑色素瘤，隨后nivolumab也獲得批準；2015年，PD-1抑制劑也逐步被批準用于其它腫瘤類型的治療；2016年，F(xiàn)DA批準了首個PD-L1抑制劑—atezolizumab；2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予Allison和Honjo，以表彰他們在癌癥免疫治療領域做出的突出貢獻。目前，ICIs已被納入至少17種晚期惡性腫瘤的治療范圍，為患者帶來長期生存的可能性，甚至可能治愈一部分患者。此外，這些藥物還與其它治療方法聯(lián)合使用，獲得了涉及化療和抗血管生成藥物的批準。然而，ICIs并非靈丹妙藥，存在著免疫相關不良事件（irAEs）風險，必須解決重要問題，以進一步改善患者預后，緩解irAEs。
09改造T細胞以殺死癌細胞
T細胞是免疫系統(tǒng)的主要武器，可有效識別和殺死受感染的細胞，如果它們識別出癌細胞，也會殺死它們。過繼細胞療法（ACT）利用T細胞的這種細胞毒性能力來根除腫瘤。1980s，ACT首次成功應用于癌癥治療，Steven Rosenberg從黑色素瘤患者中分離出腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），然后激活和擴增，再注入患者體內，該研究表明修飾后的T細胞在轉移后仍能存活數(shù)月，這是ACT的關鍵條件；1989年，Zelig Eshhar將抗體的可變區(qū)與T細胞受體（TCR）鏈的恒定區(qū)結合在一起，從而產生嵌合抗原受體（CARs），為T細胞提供抗體類型的特異性；2002年，Michel Sadelain和同事優(yōu)化了CAR設計，將TCR的胞內結構域和關鍵的共刺激受體CD28整合到單個分子中，以幫助維持T細胞的擴增、功能和持久性；2010年，James Kochenderfer及其同事在CAR ?-T細胞療法上取得了重要突破，發(fā)現(xiàn)CAR ?-T細胞在患者體內具有活性；2017年，CD19 CAR T細胞療法獲得了FDA的批準，用于治療患有ALL的兒童和患有侵襲性淋巴瘤的成人。此外，另一種ACT是工程化T細胞，以表達識別腫瘤相關抗原的TCRs，該方法可靶向細胞表面不存在的抗原。盡管T細胞免疫療法取得了成功，但仍然存在重要的障礙，如：抗原丟失導致的疾病復發(fā)，獲得性耐藥性，毒性效應等。目前，新的CAR構建物正在開發(fā)中以解決這些局限性。
10腫瘤發(fā)生和發(fā)展的表觀遺傳學驅動因素
兒科癌癥的遺傳學和生物學特征與成人癌癥不同，兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)反復出現(xiàn)的組蛋白突變表明“致癌組蛋白”是許多侵襲性兒科癌癥的根本原因。2012年，兩項開創(chuàng)性的研究揭示了兒童高級別膠質瘤中存在高頻的體細胞突變，這些突變主要影響組蛋白H3基因，致癌組蛋白通過改變染色質重塑和可及性來干擾轉錄調節(jié)，從而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；2013年，多項研究報道EZH2可以作為一個治療靶點，且證實H3K27me3的缺失與許多參與發(fā)育神經(jīng)發(fā)生的基因表達上調有關；2017年的一份報告表明，一些位點（如CDKN2A）保留H3K27me3，從而導致選擇性的基因沉默程序，促進腫瘤發(fā)生，同時保留腫瘤細胞起源的身份；2019年，有研究表明致癌蛋白并不限于膠質瘤和肉瘤，在不同類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了所有核心組蛋白的體細胞變異，但無法確定是驅動突變還是乘客突變，且下游的潛在機制也尚不清楚。目前，一些組蛋白去乙酰化酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑正在臨床試驗中，根據(jù)腫瘤的基因篩查，在臨床試驗中進行治療性干預應該會增加成功的機率。
11腫瘤細胞克隆多樣性是腫瘤進展和治療抵抗的基礎
二代測序技術的出現(xiàn)以前所未有的分辨率實現(xiàn)了癌癥基因組的表征，對癌癥基因組圖譜的研究有望使癌癥治療朝著以基因型為導向的方向發(fā)展。1976年，Peter Nowell提出了癌癥是一個進化過程，隨后，James Goldie和Andrew Coldman提出了腫瘤基因異質性增加治療耐藥性的觀點；2000s，幾項研究均證明了克隆進化的復雜性，并支持克隆多樣性是疾病進展和治療抵抗的基礎；2011年，Anderson 和Notta 等人追蹤了不同亞克隆在急性淋巴細胞性白血病進展過程中的進化路徑，發(fā)現(xiàn)白血病起始細胞亞群的遺傳異質性程度與樣本中白血病細胞群體的遺傳異質性程度相似，且分支進化軌跡不符合癌癥進化的線性模型；2012年，Gerlinger等人證實了癌癥是高度動態(tài)進化的實體，推動了人們對腫瘤思維的轉變—從線性癌癥進化到樹狀癌癥進化，且表明癌癥基因組具有極端異質性的特點。遺傳異質性加劇了治療耐藥性，因此全面了解癌癥演變的動態(tài)和評估腫瘤的異質性對于預測、藥物開發(fā)及治療至關重要。
12靶向“不可成藥靶點”的非激酶蛋白
21世紀初，數(shù)十種激酶抑制劑正不斷走向臨床，而腫瘤學中對關鍵的非激酶靶點的研究進展還相對匱乏。RAS基因是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一，自1982年發(fā)現(xiàn)以來，始終沒有成功研發(fā)出一款針對RAS的藥物，因此，RAS被成為 “無成藥性”（Undruggable）靶點。2013年，Shokat首次報道了利用小分子共價結合KRAS-G12C突變體（非小細胞肺癌中最常見的RAS突變之一）的可行性，這一發(fā)現(xiàn)引起了轟動，之后兩種藥物（AMG510，MRTX849）被開發(fā)出來，并在早期臨床試驗中顯示出療效。然而，并非所有的RAS突變都是G12C，針對G12C以外的KRAS亞型的化合物也在開發(fā)中，這些亞型通常存在于NCSLC、胰腺癌和結直腸癌中。與RAS相比，其它非激酶靶點抑制劑的研發(fā)并不成功，如p53抑制劑，在2020年的急性髓系白血病的III期試驗中失敗了；MYC，當前仍無藥可用。此外，蛋白水解靶向嵌合體技術（PROTACs）有可能解放這些無成藥性靶點，第一個PROTAC在2020年成功完成了I期試驗，顯示出一些抗腫瘤效果的跡象。因此，開發(fā)靶向蛋白質的治療化合物具有可行性。
13腸道微生物群對抗腫瘤免疫應答的影響
目前許多癌癥治療依賴于抗腫瘤免疫反應的刺激，但腸道微生物群是否會通過免疫系統(tǒng)影響宿主對癌癥治療的反應尚不清楚。2013年，Laurence Zitvogel和Giorgio Trin Chieri團隊的兩項開創(chuàng)性研究證明了一個完整的腸道微生物群啟動先天性免疫和適應性免疫系統(tǒng)對三種抗癌方案的有效性是非常重要的；Iida等人的研究成果也表明，缺乏腸道微生物的荷瘤小鼠對CpG寡脫氧核苷酸（ODN）、奧沙利鉑化療和白細胞介素10受體（IL-10R）阻斷的反應減弱；2015年，通過兩項研究進一步確定了在治療壓力下調節(jié)抗腫瘤免疫反應的不同細菌種類，如：Bifidobacterium spp.及B. fragilis；2018年，Zitvogel、Gajeski和Jennifer Wargo發(fā)表了三項平行研究，表明腸道共生細菌決定著抗PD-1 ICIs對黑色素瘤和上皮性腫瘤患者的療效。此外，腸道微生物群的組成可能是導致ICIs原發(fā)耐藥性的一個因素。綜上所述，近些年的研究顯示腸道微生物群可以影響免疫治療療效，但需要嚴格的臨床試驗才能確認其可信度，并且仍有一些挑戰(zhàn)亟需解決，如：腸道微生物群預測免疫治療療效與癌種、人種、藥物是否有關？腸道微生物群影響免疫系統(tǒng)對癌癥治療作出反應的機制？
14人工智能在癌癥診斷和監(jiān)測中的潛力
目前，組織病理學仍是癌癥診斷的“黃金標準”，臨床基因組學的出現(xiàn)有助于通過識別可操作的腫瘤弱點來完善患者分層和臨床決策，但是組織學評估和測序方法都比較費時且費用昂貴，且在不同機構往往產生不一致的結果，人工智能（AI）+醫(yī)療可實現(xiàn)臨床級的自動化診斷，并簡化臨床醫(yī)生的工作流程。在過去的十年里，數(shù)字化臨床數(shù)據(jù)的數(shù)量激增，包括電子健康記錄、基因組學和數(shù)字生物醫(yī)學圖像。2017年，Esteva等人將計算機視覺應用于癌癥檢測領域發(fā)表了一項里程碑式的研究，作者使用皮膚狀況數(shù)字圖像的大量數(shù)據(jù)集來訓練和驗證深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，使得該網(wǎng)絡能夠準確區(qū)分良惡性病變；Bejnordi等人開創(chuàng)性地探索了深度學習模型對乳腺癌淋巴結轉移的準確檢測；Hollon等人進行的前瞻性臨床試驗顯示人工智能驅動的系統(tǒng)可以為接受腦癌手術的患者提供準確的診斷；Esteva等人使用常規(guī)手機攝像頭，以經(jīng)濟實惠的方式為獲得AI輔助的皮膚損傷差別化分類鋪平了道路。這些僅僅只是開始，腫瘤領域大數(shù)據(jù)和人工智能的融合提供了一個獨特的接口，期待著這一研究領域未來10年的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。
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