李斌團隊在MedComm介紹腫瘤新生抗原反應(yīng)性T細胞
癌細胞在發(fā)生發(fā)展過程中，會產(chǎn)生很多基因突變，部分基因突變也會產(chǎn)生正常組織、正常細胞所沒有的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)很有可能會激活免疫系統(tǒng)，并引來免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊。這些能激活免疫系統(tǒng)（能被免疫細胞所識別）的、由癌細胞基因突變所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)（異?？乖褪悄[瘤新生抗原(neoantigen)。腫瘤新生抗原反應(yīng)性T細胞（neoantigen-reactive T cell, NRT)可以識別這些腫瘤特異性抗原，從而產(chǎn)生免疫殺傷反應(yīng)，達到清除腫瘤的作用。當前關(guān)于NRT治療的研究正逐漸興起，構(gòu)建靶向個體化腫瘤新生抗原NRT的方法越來越多，全面理解NRT設(shè)計構(gòu)建的流程將有助于開發(fā)更好的抗腫瘤策略，擴展臨床應(yīng)用。
上海交通大學醫(yī)學院李斌教授團隊在Wiley發(fā)行的MedComm發(fā)表綜述，總結(jié)了新生抗原的篩選思路、靶向腫瘤的NRT構(gòu)建策略新進展以及面臨的挑戰(zhàn)，分析了當前NRT療法的局限性，并討論了一些潛在的發(fā)展方向[1]。本文通訊作者為上海交通大學李斌教授和李揚揚博士，第一作者為上海交通大學朱一成，錢友坤和李知樂也參與完成該項工作。
NRT作為靶向腫瘤細胞的工程化細胞，具有特異性高，針對實體腫瘤效果好，副作用小等特點[2]。近期的一些臨床研究已經(jīng)展現(xiàn)了NRT富有希望的治療效果。NRTs療法的重點在于個性化篩選構(gòu)建特異性T細胞。作者概述了NRT開發(fā)的關(guān)鍵步驟。通過獲取病人腫瘤和血液樣本，可以進行測序鑒定腫瘤基因中的突變（圖1），利用生物信息學平臺分析預(yù)測潛在的新生抗原。然后采用串聯(lián)基因、長肽段或多聚體等方式呈遞新抗原。基于新近提出的T-scan系統(tǒng)，SABRs或者信息搭載型多聚體等策略，進行抗原-T細胞匹配，最后驗證相匹配T細胞的免疫效應(yīng)，從而篩選出靶向腫瘤的殺傷性T細胞（圖2）。
圖1 Basic approaches and the latest progress in identifying neoantigens
圖2 Various approaches applied to select activated T cells
考慮到腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，作者總結(jié)了數(shù)個關(guān)于細胞擴增前功能優(yōu)化策略的研究進展（圖3）。如4-1BB雙特異性抗體、IL-2及IL-2受體合成對等，這些改造手段能夠增強T細胞所需的共刺激信號及細胞因子，增強NRT抗癌效果的同時減少其副反應(yīng)。并且依賴體內(nèi)特殊的信號分子及T細胞上的相應(yīng)受體，可以使NRT更好地定位并浸潤腫瘤灶。此外，免疫抑制狀態(tài)的腫瘤微環(huán)境可以通過多種方式克服，包括CRISPR/Cas9敲除T細胞免疫檢查點基因，調(diào)節(jié)微環(huán)境Treg細胞抑制作用等。作者還展示了納米遞藥技術(shù)，其可以利用微環(huán)境的特殊理化條件，在腫瘤組織釋放免疫刺激分子，在緩解免疫抑制的同時避免了全身性副作用。
圖3 Implementing different potential strategies to strengthen the effect of NRT cell immunotherapy
然而由于實體腫瘤異質(zhì)性，T細胞-抗原交叉反應(yīng)性等限制，NRT療法仍存在諸多不良反應(yīng)[3]。結(jié)合既往其他免疫細胞療法的臨床試驗證據(jù)，作者簡述了NRT治療可能引起的細胞因子風暴，脫靶毒性等嚴重不良事件，并介紹了受控型T細胞改造策略。
最后，作者討論了在合成生物學、多組學、交叉科學發(fā)展的背景下，新生抗原反應(yīng)性T細胞開發(fā)的潛在方向，展示了這一逐步興起的免疫治療手段重要的臨床應(yīng)用價值和廣闊的發(fā)展前景。
參考文獻：
[1] Zhu Y, Qian Y, Li Z, Li Y, Li B. Neoantigen-reactive T cell: An emerging role in adoptive cellular immunotherapy. MedComm. 2020；1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.41
[2] Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015；348(6230):62‐68.
[3] Yamamoto TN, Kishton RJ, Restifo NP. Developing neoantigen‐targeted T cell‐based treatments for solid tumors. Nat Med. 2019；25(10):1488‐1499.
通訊作者簡介
李斌，二級研究員，博士生導(dǎo)師，上海交通大學特聘教授，上海市免疫學研究所科研副所長，國家自然科學基金委杰青獲得者，上海市領(lǐng)軍人才。擔任中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任委員&免疫細胞生物學分會副會長、歐美同學會上海生物醫(yī)藥分會副會長，現(xiàn)任European Journal of Immunology執(zhí)行編委會成員。長期從事免疫調(diào)節(jié)及重大免疫相關(guān)疾病如自身免疫病、過敏性疾病及惡性腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究。2009年回國以來，在國際學術(shù)刊物如IMMUNITY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL等發(fā)表通訊及共同通訊作者60余篇，曾獲國家科技進步二等獎（2018）等獎勵。
-
焦點事件
