我國科研人員揭示凝血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)控分子機(jī)制

2019.12.12

　　凝血級聯(lián)反應(yīng)，包括內(nèi)源性和外源性凝血途徑并涉及多種凝血因子酶原激活的瀑布級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致纖維蛋白原的激活與血栓的形成。目前已鑒定出十九種凝血因子與抗凝血因子參與凝血級聯(lián)反應(yīng)并維持凝血與抗凝的穩(wěn)態(tài)。它們包括纖維蛋白原家族（纖維蛋白原等）、維生素K依賴家族（凝血酶等）、接觸家族（凝血因子XII等）、組織因子、鈣離子、抗凝血酶（antithrombin）、蛋白C和蛋白S等。通常，凝血進(jìn)程是在幾種凝血負(fù)調(diào)控因子的調(diào)控下以防止凝血過度，例如，抗凝血酶就是其中很重要的一員。值得注意的是，凝血因子的濃度變化很大，正常的纖維蛋白原、凝血酶原和抗凝血酶的生理濃度分別約為10、2和3 μM，而大多數(shù)凝血因子則處于pM至nM的范圍內(nèi)。鑒于凝血因子的濃度存在如此巨大差異，其濃度遠(yuǎn)低于其負(fù)調(diào)控因子，暗示凝血系統(tǒng)某些平衡因子的存在，其可能隔離相互作用蛋白以協(xié)調(diào)血漿中濃度失衡的凝血因子與抗凝血因子。另外，動脈粥樣硬化（atherosclerosis）被認(rèn)為是危害人類健康的一大元兇，盡管長期以來對動脈粥樣硬化已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，但其發(fā)病機(jī)理和治療靶點(diǎn)還是未知。美國心臟協(xié)會會刊Circulation 提出動脈粥樣硬化伴隨明顯的高凝傾向的發(fā)生，但是其分子機(jī)制仍然不清楚。動脈粥樣硬化相關(guān)的高凝傾向也暗示了凝血穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。

　　中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員賴仞領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，正常生理濃度約40 μM）與纖維蛋白原（fibrinogen）、凝血酶（thrombin）、凝血因子XIIa（FXIIa）和抗凝血酶以不同的親和力相互作用以維持凝血系統(tǒng)平衡。轉(zhuǎn)鐵蛋白通過與凝血和抗凝血因子的相互作用在維持凝血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中起核心作用。首先，轉(zhuǎn)鐵蛋白通過與纖維蛋白原（正常生理濃度約為10 μM）以4：1的摩爾比結(jié)合而被隔離。在動脈粥樣硬化中，病理性上調(diào)的轉(zhuǎn)鐵蛋白與凝血酶/凝血因子XIIa相互作用并增強(qiáng)其酶催化活性，并通過與抗凝血酶結(jié)合而阻斷其對凝血酶/凝血因子Xa的抑制作用，從而誘導(dǎo)動脈粥樣硬化高凝傾向的發(fā)生。在高脂飲食誘導(dǎo)的載脂蛋白E敲除（Apoe-/-）小鼠動脈粥樣硬化發(fā)病模型中，轉(zhuǎn)鐵蛋白過表達(dá)加劇動脈粥樣硬化的發(fā)病，而轉(zhuǎn)鐵蛋白敲低與轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體干預(yù)或者設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)鐵蛋白-凝血酶/凝血因子FXIIa相互作用干擾多肽可以明顯減輕動脈粥樣硬化的發(fā)病。

　　該研究結(jié)果最近發(fā)表于Cell Research，并申請4項(xiàng)國家發(fā)明ZL（轉(zhuǎn)鐵蛋白標(biāo)志物及應(yīng)用，授權(quán)號：CN201711044659.7；一種抗凝多肽 FX18及應(yīng)用，申請?zhí)枺?01810725934.X；一種抗凝多肽TH16 及應(yīng)用，申請?zhí)枺?01810729932. 8；抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體及用途，申請?zhí)枺?01811183288.5）。昆明動物所副研究員唐小芃為文章的第一作者；昆明動物所副研究員張治業(yè)、博士研究生方鳴謙和研究助理韓亞君為文章的共同第一作者，賴仞為文章的通訊作者。

　　該工作得到華中科技大學(xué)汪盛團(tuán)隊(duì)、昆明市延安醫(yī)院心臟大血管外科李亞雄團(tuán)隊(duì)和美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校杜曉平團(tuán)隊(duì)的鼎力支持。該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、云南省科技廳及中科院的資助。