常見腫瘤動物模型介紹
（本文中的圖片可能引起不適）
腫瘤已成為人類公共健康的重大威脅，其致死率僅次于心血管疾病。根據(jù)2016年最新數(shù)據(jù)，2012年全球新增1410萬患者，820萬死于惡性腫瘤[1]。在中國，癌癥死亡率一直居高不下，每天約有7700個患者死于癌癥[2]。因此，腫瘤的研究也成為了現(xiàn)代生物學研究的重中之重，腫瘤動物模型在腫瘤發(fā)生發(fā)展及藥物研發(fā)上扮演著至關重要角色。繼上期人源化動物后，今天我們就一起了解一下常見的腫瘤動物模型。
根據(jù)腫瘤動物模型產(chǎn)生的原因，我們一般可以將其分為五類：自發(fā)性腫瘤模型、誘發(fā)性腫瘤模型、腫瘤細胞系移植模型、人源腫瘤組織異種移植模型和基因修飾模型。
1、自發(fā)性腫瘤動物模型（Spontaneous tumor animal models）
自發(fā)性腫瘤動物模型是指實驗動物未經(jīng)任何有意識的人工處置，在自然情況下所發(fā)生腫瘤。
優(yōu)點：
①動物自發(fā)性腫瘤近似人類腫瘤發(fā)生過程，易推到人；
②可用于觀察遺傳因素在腫瘤發(fā)生上的作用和藥物的抗腫瘤效果。
缺點：
①由于個體之間腫瘤生長差異較大, 很難在限定時間內(nèi)獲得大量生長均勻的荷瘤動物；
②試驗周期相對較長；
③需要的動物數(shù)也多，耗費大，故較少用于抗腫瘤藥物的常規(guī)篩選。
舉例：MMTV-PyMT自發(fā)乳腺癌模型：一種通過遺傳育種而保留下來的一類自發(fā)性乳腺癌動物模型，腫瘤的發(fā)生于人類乳腺癌很相似，并且客觀性、重復性及公認性較好，是研究乳腺癌的經(jīng)典模型[3]。
2、誘發(fā)性腫瘤動物模型（Experimental tumor animal models）
在實驗條件下，通過使用物理的、化學的和生物的致癌因素作用于動物，誘發(fā)動物發(fā)生腫瘤。最常見的化學致癌因素主要包括苯并芘、甲基膽蒽、聯(lián)苯胺、亞硝胺類、黃曲霉毒素類等。
優(yōu)點：
①該模型誘發(fā)因素和條件可人為控制，誘發(fā)率遠高于自然發(fā)病率；
②該法常應用于驗證可疑致癌因素的作用以及在腫瘤病因?qū)W及腫瘤預防研究。
缺點：
①誘導時間長（3-5個月，甚至1-2年）；
②成瘤率不高，動物死亡率高；
③腫瘤出現(xiàn)的時間、部位、病灶數(shù)等在個體之間表型不均一等。
舉例：我們實驗室就通過在小鼠食用水中加入DSS誘導腸炎和腸癌的誘發(fā)性模型[4]。
圖1. 口服DSS誘導性腸癌動物模型
3、腫瘤細胞系移植模型（CDTX model, cell-line-derived tumor xenograft）
將腫瘤細胞系移植到同種或異種動物體內(nèi)形成腫瘤。腫瘤細胞系移植模型是抗腫瘤藥物篩選最常用的體內(nèi)方法，如可通過一些指標的觀察來判斷試驗藥是否具有抑制腫瘤生長的作用。筆者所在實驗室在進行抗腫瘤藥物藥效評估中最常用的模型。
圖2. 免疫缺陷小鼠人源細胞系異種移植模型（前列腺癌）[5]
優(yōu)點：
①腫瘤細胞系移植瘤保持著原發(fā)腫瘤的大部分生物學特性；
②幾乎所有類型人類腫瘤均能在免疫缺陷動物體內(nèi)建立可移植性腫瘤模型；
③動物個體成瘤差異較小，成瘤率高，實驗周期短。
缺點：
①腫瘤增殖時間短，與人體腫瘤不同；
②人體腫瘤的所有細胞亞群不能全部出現(xiàn)在移植瘤中；
③一般需選用免疫缺陷動物，成本較高等。
4、人源腫瘤組織異種移植模型（PDTX model, patient-derived tumor xenograft）
直接用患者新鮮腫瘤組織接種于免疫缺陷小鼠建立模型。人源腫瘤組織異種移植模型最大程度的避免了體外處理，可以更好地反映腫瘤真正的生物學特征[6]。
優(yōu)點：
①最大優(yōu)點是保留了患者腫瘤的基質(zhì)異質(zhì)性和組織學特性，能為腫瘤的研究提供體內(nèi)模擬環(huán)境（癌細胞形態(tài)、基質(zhì)富集、淋巴和血管系統(tǒng)以及壞死區(qū)域等）；
②能更客觀和全面地反映腫瘤的發(fā)展以及對于藥物作用的反應。
缺點：
①種植的腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的情況比較少；
②成本和周期長，一個具有個體化的腫瘤異種移植模型的建立至少需要2個月；
③技術難度較大且成瘤率相對較低，操作相對較為復雜，特別是腎包膜等部位的異位移植。
筆者所在的實驗是就已經(jīng)成功地在軟組織肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌等多種腫瘤中建立起了該模型并應用于抗腫瘤化合物的藥效評估。
舉例：將人體新鮮腫瘤移植于免疫缺陷鼠腎包膜下，為研究腫瘤的機制及臨床前藥物實驗開辟了另外一個重要的途徑，如下圖為前列腺癌的腎包膜模型。
圖3. 免疫缺陷小鼠人源腫瘤異種移植模型（前列腺癌）
5、基因修飾腫瘤模型（Gene-modified tumor model）
基因修飾腫瘤模型是利用轉(zhuǎn)基因、基因打靶和條件性基因打靶等技術敲除或插入特定基因，從而誘發(fā)動物產(chǎn)生腫瘤的模型。一般主要用于癌前病變以及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的研究。
優(yōu)點：
①為環(huán)境因素與遺傳背景相互作用的研究提供了很好的材料；
②對于研究腫瘤發(fā)生機理、腫瘤免疫逃避，轉(zhuǎn)基因模型有很大的優(yōu)勢。
缺點：
①模型建立過程較長；
②費用較高等。
舉例：如當K-ras基因突變時，會使細胞內(nèi)信號傳導紊亂，細胞增殖失控而產(chǎn)生肺癌[7]。
不同腫瘤動物模型在其腫瘤學方面的性狀各不相同，我們在做研究的時候，應該根據(jù)設定的實驗目標和具體目的，選擇最合適的動物模型，并配上合適的實驗方案，才能得到科學的結(jié)論和理想的實驗結(jié)果。
參考文獻：
[1] Siegel R, Miller KD, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China,2015.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[3] Hallett M A, Teng B, Hasegawa H, et al. Anti-matrixmetalloproteinase-9 DNAzyme decreases tumor growth in the MMTV-PyMT mouse modelof breast cancer[J]. Breast Cancer Research, 2013, 15(1): 1-11.
[4] De Robertis M, Massi E, Poeta M L, et al. The AOM/DSS murine model for the study of colon carcinogenesis: From pathways to diagnosis and therapy studies[J]. Journal of Carcinogenesis, 2011, 10(1): 9-9.
[5] Qin M, Peng S, Liu N, et al. LG308, a novel synthetic compound with antimicrotubule activity in prostate cancer cells, exerts effective antitumor activity[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 355(3): 473-483.
[6] Siolas D, Hannon G J. Patient-derived tumor xenografts: transforming clinical samples into mouse models[J]. Cancer research, 2013,73(17): 5315-5319.
[7] Wang J, Hu K, Guo J, et al. Suppression of KRas-mutant cancer through the combined inhibition of KRAS with PLK1 and ROCK[J]. Nature Communications,2016: 11363-11363.
