摘要

吸入器用于治療各種肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性病變和某些肺癌。這些產(chǎn)品一般含有納米或微米的活性藥物成分(API)，這些顆粒以液體形式分散在加壓氣體中。這些吸入器的有效性取決于API對肺部的滲透深度，而API的滲透深度取決于粒度分布（PSD）。為了獲得可靠的結(jié)果，必須在加壓介質(zhì)中測量吸入器的PSD，以與最終用途（噴霧，細(xì)霧）一致。然而，目前還沒有非侵入性方法可以直接提供這種測量。在此次研究中，我們提出了一種新的非侵入性、快速方法，使用 TURBISCAN 對藥物加壓吸入器進(jìn)行顆粒粒度分布（PSD）  表征。

藥物吸入器也稱為定量吸入器 （MDI），加壓藥物吸入器旨在用戶按下罐時(shí)以細(xì)霧或噴霧的形式輸送精確數(shù)量的藥物。藥品由活性藥物成分（API）組成，在壓力下以液體形式分散，其粒徑是決定吸入器效率和有效性的關(guān)鍵因素。粒徑會影響進(jìn)入肺部的滲透深度，同時(shí)會影響 API 遞送的劑量。最重要的是，在儲存過程中可能會發(fā)生絮凝和聚并，從而影響 API 粒徑。為確保加壓吸入器提供適當(dāng)?shù)膭┝浚梢允褂枚喾N技術(shù)來測量 PSD。TURBSICAN基于SMLS技術(shù)，是一種獨(dú)特的技術(shù)，能夠直接在罐中測量API的（顆粒粒徑分布）PSD。

Figure 2. From TURBISCAN data to PSD with Turbisize

樣品

選取4個(gè)不同粒徑的硫酸沙丁胺醇吸入劑樣品（S1、S2、S3和S4）。在每個(gè)樣品中，有相同種類的API粒子系統(tǒng)（分散相）與兩種不同的低GWP（全球變暖潛能值）加壓推進(jìn)劑（連續(xù)相）結(jié)合使用。兩組樣品之間的差異與API顆粒的研磨工藝有關(guān)：

? S1和S2（工藝1）

? S3和S4（工藝2）

 使用 S1 和 S3 的相同推進(jìn)劑來研究推進(jìn)劑對 API 研磨等級的影響：

? S1 和 S3（推進(jìn)劑 A）

? S2和S4（推進(jìn)劑B）

總結(jié)一下：

結(jié)果

首先，使用渦旋攪拌裝置在1000rpm下直接對每個(gè)加壓吸入器樣品進(jìn)行預(yù)均質(zhì)化2分鐘，無需任何額外準(zhǔn)備。在25°C下使用TURBISCAN在1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行測量。譜圖的橫坐標(biāo)是樣品池的高度，從左到右對應(yīng)樣品池的底部到頂部，縱坐標(biāo)為透射光強(qiáng)變化值，負(fù)值代表其光強(qiáng)減弱的值，正值代表其光強(qiáng)增加的值，譜圖的右邊是時(shí)間軸，其不同的顏色與譜圖中的不同顏色的線相對應(yīng)，代表了不同時(shí)刻的掃描得到的譜線，藍(lán)色為初始時(shí)刻，紅色為末時(shí)刻。在下圖中，顯示了為 S1 的測試結(jié)果譜圖。

圖4.樣品S1 （a）的透射光和反向散射譜圖

根據(jù)該圖，確定的不穩(wěn)定因素是：

? 在測試樣品的底部（1）– 反向散射 - 圖的左側(cè) - 反向散射信號隨時(shí)間增加，這意味著該區(qū)域存在越來越多的散射體。API顆粒沉淀并局部改變懸浮液的濃度。沉積物會隨著時(shí)間變化而逐漸形成沉積層。

? 在測試樣品的頂部（3）- 圖形的右側(cè) – 隨著樣品池高度增加透射光信號的強(qiáng)度上升，頂部存在的散射體更少，懸浮液變得不那么集中。隨著時(shí)間的流逝，會形成澄清層。

樣品品的粒度分布分析：

通過使用 TurbiSize 軟件處理 4 個(gè)樣品的這些測試結(jié)果，可以獲得每個(gè)加壓吸入器的基于體積的 PSD。

下圖 5 顯示了四個(gè)測試樣品的 PSD。根據(jù)結(jié)果，可以得出：

 ? 對于相同的研磨工藝過程，含有推進(jìn)劑B的樣品呈現(xiàn)出較低的尺寸分布和多分散性。

 ? 對于相同的推進(jìn)劑，使用研磨工藝 1 制造的樣品具有較低的尺寸分布和多分散性。

因此，獲得的結(jié)果表明，用于樣品 S1 和 S2 的工藝1在生產(chǎn)減小API 粒徑方面更有效。此外，用于制造樣品S2（推進(jìn)劑B）的推進(jìn)劑似乎是最合適的，因?yàn)樗梢栽诩訅何肫髦蝎@得顆粒尺寸更小的API。這種較低的PSD值是 API 治療給藥改進(jìn)的指標(biāo)，因?yàn)轭w?？梢愿钊搿⒏行У卮┩阜尾?。

圖5.使用 Turbisize 測試 4 個(gè)加壓吸入器產(chǎn)生的API的顆粒粒徑分布譜圖

結(jié)論

為量化和比較吸入器的PSD，采用TURBISCAN技術(shù)在實(shí)際儲存條件下進(jìn)行測量。SMLS技術(shù)完全符合加壓吸入器市場的需求，因?yàn)樗悄軌蛞苑乔秩胄苑绞街苯釉u估加壓吸入器內(nèi)部PSD的獨(dú)特技術(shù)。通過了解 API的穩(wěn)定性變化和顆粒粒徑分布，可以控制適當(dāng)?shù)膭┝窟f送。此外，還可以應(yīng)對其他挑戰(zhàn)，例如開發(fā)新的API分子，以及用低全球變暖潛能值（GWP）推進(jìn)劑替代已知會消耗臭氧層的經(jīng)典氟利昂推進(jìn)劑。

參考文獻(xiàn)

[1] R. Ragheb, U. Nobbmann, Multiple scattering effects on intercept, size,polydispersity index, and intensity for parallel (VV) and perpendicular (VH)polarization detection in photon correlation spectroscopy, Sci, Rep. 10 (1)(2020)1_9.

[2] D.J. McClements, J.N. Coupland, Theory of droplet size distribution measurementsin emulsions using ultrasonic spectroscopy, Colloids Surf. A: Physicochem. Eng.Asp.117(1-2)(1996)161-170.

[3] M. Balcaen, L. De Neve, K. Dewettinck, P. Van der Meeren, Effect of dilution onparticle size analysis of w/o emulsions by dynamic light scattering, J. Dispers. SciTechnol.42(6)(2021)869-879.

[4] F. Storti, F, Balsamo, Particle size distributions by laser diffraction: sensitivity ofgranular matter strength to analytical operating procedures, Solid Earth 1 (1)(2010)25-48