靶向蛋白降解技術: 成藥不難，耐藥不再

2024.4.19

抗癌藥物來那度胺（Lenalidomide）（CAS:191732-72-6）曾是世界上銷量最高的小分子藥物和孤兒藥之一，在2022年的銷售額高達99.78億美元，其開發(fā)公司Celgene獲得了巨額利潤。來那度胺作為沙利度胺（Thalidomide）（CAS:50-35-1）的衍生物，其前身沙利度胺曾被禁用。沙利度胺作為止吐藥上市時被FDA叫停，因為它會導致胎兒肢體畸形和其他發(fā)育缺陷。在Celgene的努力研究與推進下，沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺（Pomalidomide）（CAS:19171-19-8）隨后作為抗癌藥物上市。而它是如何導致肢體畸形和其他發(fā)育缺陷的，直到2010年才被揭示——以分子膠（Molecular glue）的形式誘導蛋白質(zhì)的降解。沙利度胺是最早的靶向蛋白降解技術（Targeted protein degredation, TPD）藥物。

TPD技術：突破難成藥，拒絕耐藥性

小分子藥物口服便捷性高，易吸收，藥物利用率高。但小分子的作用范圍有限。在近2萬個已知基因中，只有大約3000個被認為是可用于治療的，只有大約400個是現(xiàn)有藥物的靶點，包括激酶、受體和通道蛋白等類型。隨著常規(guī)靶點開發(fā)的枯竭，針對疑難靶點的藥物開發(fā)受到重視。TPD技術利用細胞內(nèi)的自然降解系統(tǒng)直接降解蛋白質(zhì)，有望填補解決成藥難的空白。

同時，幾乎所有的靶向抗癌藥物在臨床使用一段時間后都會遇到耐藥。靶向蛋白降解技術可以解決靶點口袋突變導致的耐藥問題，為患者帶來希望。其中，從研究的廣泛程度和熱度、公司和管道數(shù)量以及臨床試驗的進展情況來看，PROTAC和分子膠是目前最成熟的兩種靶向蛋白降解技術。

PROTAC：基于泛素化標簽的靶向降解
PROTAC通過泛素酶體（Proteasome）降解泛素化標簽蛋白（Protein of interest，POI）。PROTAC由三個模塊組成:一個是連接致病蛋白POI的配體，另一個是連接E3連接酶（標記泛素化）的配體。兩者通過一個Linker連接，當E3連接酶和POI靠近時，它就會被一串泛素化標簽標記。

PROTAC具有成熟的設計體系及可靶向蛋白范圍。理論上，只要通過高通量篩選得到目標蛋白，就可以將具有高活性的小分子配體設計成PROTAC分子進行降解。目前，PROTAC已針對200多個靶點成功設計，已經(jīng)有超過10個PROTAC靶點已進入臨床開發(fā)階段。

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圖 1：PROTAC原理[1]

眾所周知的難治靶點KRAS和STAT3，低選擇性靶點如BET 2/3/4、CDK2/4/6、KDM4?A/B/C/D蛋白家族，抑制劑耐藥靶點AR、BTK、EGFR，小分子抑制劑藥效不足的IRAK4，這些在傳統(tǒng)小分子藥物開發(fā)難度大的靶點都是PROTAC備受關注的靶點。目前海外藥企大多在嘗試First-in-Class的創(chuàng)新靶點，布局相對分散；而國內(nèi)制藥企業(yè)為了快速跟進發(fā)展，主要以AR和BTK為目標。

分子膠：E3 連接酶和底物之間的“膠水”

分子膠像膠水一樣黏合了E3連接酶和新底物，可以使沒有天然親和性的蛋白質(zhì)產(chǎn)生蛋白相互作用，因此而得名。

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圖 2：?分子膠技術原理

與分子膠相比，PROTAC的優(yōu)勢在于模塊化開發(fā)方法相對成熟，靶點范圍廣。缺點是藥物產(chǎn)量差，PK/PD優(yōu)化需要更多時間。而分子膠雖然分子量小成藥性更好，但是目前主要依靠現(xiàn)有分子的改造以及高通量篩選獲得新分子膠降解劑，無法針對靶點合理設計。因此新分子膠的發(fā)現(xiàn)方法成為業(yè)內(nèi)關注的焦點

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圖 3：?PROTAC 與分子膠技術對比

對于PROTAC而言，未來的機遇在于尋找更多的E3連接酶和小分子量、高活性的E3配體，拓寬靶點和適應證的應用范圍，結(jié)合抗體偶聯(lián)和納米藥物遞送策略以提高藥物產(chǎn)率和安全性，以及采用具有預測功能的新型計算工具。與PROTAC相比，一旦分子膠獲得概念驗證，從PK/PD優(yōu)化、CMC到后期生產(chǎn)控制的進程將更加順利，市場潛力可能將比PROTAC更大。

結(jié)語

靶向蛋白降解藥物技術為藥物發(fā)現(xiàn)和生命科學研究提供了新的有力工具，并可成為重要的治療手段，為各種疾病患者提供創(chuàng)新治療方案的潛力。我們將不斷開發(fā)和提供高純度、高效率并不斷擴大應用范圍的藥物靶配體和篩選試劑，為新藥研發(fā)提供最可靠的幫助。

參考文獻

1.?T. Ishida and A. Ciulli, “E3 Ligase Ligands for PROTACs: How They Were Found and How to Discover New Ones,”?J.?SLAS Discovery 26(4), 484-502 (2021). https://doi.org/10.1177/2472555220965528

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