細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的eNAMPT系統(tǒng)性遞送有望抗衰老
近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種存在于人和小鼠等動(dòng)物體內(nèi)的酶-細(xì)胞外煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase，eNAMPT)，當(dāng)把年輕小鼠的eNAMPT注入老年小鼠時(shí)，可有效防止衰老相關(guān)的功能下降和疾病，甚至延長(zhǎng)壽命。這些研究表明，通過系統(tǒng)性遞送含有eNAMPT的細(xì)胞外囊泡有望成為一種有效的抗衰老手段。
該研究由發(fā)育生物學(xué)家Shin-ichiro Imai教授主導(dǎo)，他們發(fā)現(xiàn)小鼠和人類的eNAMPT隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸減少。但是，將年輕小鼠的NAMPT注射到老年小鼠后，老年小鼠變得更年輕、健康、活躍。注射NAMPT的老年小鼠在身體活動(dòng)、代謝、大腦功能以及壽命上均由顯著的提升。
eNAMPT水平隨著年齡降低，提高eNAMPT水平可促進(jìn)NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）合成，發(fā)揮抗衰老和延長(zhǎng)壽命的作用
隨著年齡的增長(zhǎng)，我們體內(nèi)輔酶NAD+水平逐漸降低。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，NAMPT是NAD+合成途徑中的限速酶，而煙酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide,NMN)介導(dǎo)NAMPT酶活性。Imai實(shí)驗(yàn)室和其他研究人員共同發(fā)現(xiàn)了NMN以及另外一個(gè)NAD+中間體，煙酰胺核糖(nicotinamide riboside ,NR)，并將其作為一種抗衰老策略。
研究者首先推斷，既然身體有如此多的冗余系統(tǒng)來維持最佳的NAD水平，那么它一定很重要。與之相關(guān)的研究暗示NAD水平控制著壽命以及年齡相關(guān)的健康狀況。我們知道，不管是在昆蟲、果蠅、小鼠還是人類體內(nèi)，NAD水平隨著年齡增長(zhǎng)不可避免的降低，因此，許多研究人員都希望通過維持NAD水平找到抗衰老的治療方法。
前期的研究表明，基因敲除小鼠脂肪組織中的NAMPT會(huì)影響胞外和血液循環(huán)中的eNAMPT水平，并與遠(yuǎn)端組織中NAD+水平的降低有關(guān)，比如下丘腦。下丘腦在控制體溫、渴感、晝夜節(jié)律以及荷爾蒙水平中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，并利用脂肪組織中產(chǎn)生的eNAMPT來合成NAD+。
下丘腦是哺乳動(dòng)物衰老的高級(jí)控制中心，研究人員假設(shè)脂肪組織中分泌的eNAMPT在衰老和壽命中起關(guān)鍵作用。最初的研究發(fā)現(xiàn)人類和小鼠血液中eNAMPT水平隨著年齡而降低，表明eNAMPT分泌相關(guān)的機(jī)制在人類和小鼠中都是重要且保守的。有趣的是，血液中eNAMPT的水平與檢測(cè)后的壽命密切相關(guān)。檢測(cè)時(shí)eNAMPT水平越高，壽命越長(zhǎng)。Imai表示，eNAMPT水平可以非常精確的預(yù)測(cè)小鼠的壽命。不過，人類是否也是如此尚不明確，但這些結(jié)果表明eNAMPT水平應(yīng)該作為壽命標(biāo)志物進(jìn)一步研究。
在這些研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究人員得出了一個(gè)有趣的假設(shè)：血液中eNAMPT水平不僅僅在衰老中扮演重要角色，也調(diào)控著哺乳動(dòng)物的壽命。
為了在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，研究人員構(gòu)建了一個(gè)基因工程小鼠模型，該小鼠能夠在脂肪組織中持續(xù)高水平合成NAMPT，即使隨著年齡增加也是如此。最初的實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些脂肪組織特異性NAMPT敲入(ANKI)動(dòng)物在血液循環(huán)中維持著年輕水平的eNAMPT，并在不同的組織中NAD+水平也增加了，包括下丘腦、海馬、胰腺和視網(wǎng)膜。與對(duì)照對(duì)照相比，ANKI小鼠跑輪能力得到了增強(qiáng)，睡眠質(zhì)量也更好。同時(shí)，在ANKI小鼠身上也發(fā)現(xiàn)了與胰腺、視網(wǎng)膜、海馬體NAD+水平提高相關(guān)的代謝、感光和認(rèn)知功能的提升。
有意思的是，與雄性ANKI小鼠相比，雌性ANKI小鼠壽命更長(zhǎng)，達(dá)到了2年。這些結(jié)果證實(shí)了，維持年輕水平的eNAMPT對(duì)于延緩小鼠衰老并延長(zhǎng)壽命是至關(guān)重要的，盡管有明顯的性別差異。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌的eNAMPT在血液循環(huán)中以細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles ,EVs)的形式存在，并被細(xì)胞攝取以提高NMN/NAD+合成。因?yàn)闆]有囊泡的eNAMPT不能被細(xì)胞內(nèi)化，因此，EVs對(duì)eNAMPT發(fā)揮功能可能是非常重要的。此外，研究者將年輕小鼠的含有eNAMPT的細(xì)胞外囊泡(EV)注射給普通小鼠以延緩衰老。與對(duì)照相比，注射含有eNAMPT的EV的老年小鼠看起來更加年輕，而且更加活躍。
或許更值得注意的是，注射含有eNAMPT的細(xì)胞外囊泡(EV)可以顯著延長(zhǎng)老年小鼠的壽命。所有注射生理鹽水的對(duì)照小鼠壽命沒有超過2.4年的，而接受eNAMPT注射的小鼠，其中一只至今依然活著，已經(jīng)活了1029天，也就是2.8年。
人類的eNAMPT也同樣在細(xì)胞外囊泡中，下一步研究將調(diào)查老年人疾病是否與低水平的eNAMPT有關(guān)，以及補(bǔ)充囊泡化的eNAMPT是否能夠延緩衰老。
作者表示：“我們當(dāng)前的研究證實(shí)了在小鼠模型中，EV介導(dǎo)的系統(tǒng)性eNAMPT遞送可緩解年齡相關(guān)的組織器官功能降低，比如下丘腦、海馬體、胰腺和視網(wǎng)膜，并能降低年齡相關(guān)的死亡率，延長(zhǎng)壽命?！?/p>
這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞外囊泡(EV)介導(dǎo)的eNAMPT系統(tǒng)性遞送有望成為有效的抗衰老手段。
