干貨：FDA醫(yī)療器械說明書和標簽怎么做

2017.6.23

　　為我國完善和發(fā)展醫(yī)療器械標簽和說明書的管理提供借鑒，本文根據(jù)美國食品藥品管理局網(wǎng)站發(fā)布的醫(yī)療器械標簽和說明書指導(dǎo)原則，采用了內(nèi)容翻譯和分析方法，介紹了美國醫(yī)療器械標簽和說明書的指導(dǎo)原則，包括定義、安全有效性考慮、預(yù)期用途、禁忌癥、警告說明、注意事項、特殊適用群體、不良事件、處方器械等12項內(nèi)容。我國應(yīng)從FDA管理經(jīng)驗中得到啟示，分類管理處方器械和非處方器械，建立相關(guān)指導(dǎo)原則，以確保醫(yī)療器械安全、有效地使用。

　　醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識 (以下統(tǒng)稱醫(yī)療器械標簽) 是反映醫(yī)療器械安全有效和主要技術(shù)特征等基本信息的載體，用以指導(dǎo)醫(yī)療器械的正確安裝、調(diào)試和使用，直接關(guān)系到使用醫(yī)療器械的安全有效。醫(yī)療器械使用錯誤與醫(yī)療器械標簽有直接關(guān)系，尤其是使用說明和注意事項。而有調(diào)查表明大約40％的醫(yī)療器械不良事件報告是由于醫(yī)療器械使用錯誤]，因此可見醫(yī)療器械標簽的重要性。美國食品與藥品管理局 (以下簡稱FDA) 早在1938年邦藥品法律中規(guī)定了藥品及醫(yī)療器械標簽的要求，并在法律法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對管理機構(gòu)的指導(dǎo)原則文件醫(yī)療器械標簽指導(dǎo)原則( Device Labeling Guidance)，以指導(dǎo)FDA的工作人員評估醫(yī)療器械上市的安全有效性。本文介紹和分析美國醫(yī)療器械標簽的指導(dǎo)原則，以期為我國醫(yī)療器械標簽的監(jiān)管和技術(shù)審評提供借鑒.

　　1 背景

　　1.1 美國法律文件類別

　　美國與醫(yī)療器械有關(guān)的法律文件大致分為3類：國會批準的法律(Acts)；聯(lián)邦政府各行政部門頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī) (Federal regulations)；FDA制定的指導(dǎo)原則(Guidances)。其中，法律和聯(lián)邦法規(guī)是企業(yè)必須遵守的法律要求，具有法律強制性；而針對企業(yè)的指導(dǎo)原則通常屬于建議和指導(dǎo)性質(zhì)，供FDA內(nèi)部工作人員或企業(yè)參考使用。

　　醫(yī)療器械標簽的相關(guān)指導(dǎo)原則由FDA下屬的器械和輻射健康中心(CDRH)負責(zé)起草，分別1989年發(fā)布的醫(yī)療器械標簽管理規(guī)范 (Labeling regulatory requirements for medical device)和1991年發(fā)布的醫(yī)療器械標簽和說明書指導(dǎo)原則(Device Labeling Guidance)。

　　1.2 指導(dǎo)原則概況

　　醫(yī)療器械標簽和說明書指導(dǎo)原則是F D A在1991年啟動的“醫(yī)療器械指導(dǎo)原則里程碑計劃”中的一個，代號 #G91—1。該指導(dǎo)原則的首要目的是為CDRH的醫(yī)療器械審評專家提供一個正規(guī)文件，用于醫(yī)療器械產(chǎn)品申報材料的審查，尤其是產(chǎn)品上市前審查。此文件的內(nèi)容圍繞如何確保醫(yī)療器械標簽信息的充分性和符合性，因此也適用于企業(yè)準備注冊申報資料。

　　2 醫(yī)療器械標簽和說明書指導(dǎo)原則介紹

　　2.1 定義

　　2.1.1 醫(yī)療器械標簽 (Label、Labeling)。醫(yī)療器械標簽分為兩種，一種稱為“Label”，是指直接接觸醫(yī)療器械產(chǎn)品本體上的書寫物、印刷物、繪制物；另一種稱為“Labeling”，包括所有的Label、說明書和其他附加于醫(yī)療器械產(chǎn)品的書寫物、印刷物、繪制物。 Labeling的定義要涵蓋 Label。醫(yī)療器械說明書在美國法規(guī)中沒有正式的定義，它屬于標簽的一部分。我國規(guī)定的說明書、標簽和包裝標識都屬于Labeling的范疇，但美國法規(guī)的管理對象Labeling 的范圍更大，還包含所有的廣告及宣傳物等。

　　2.1.2 預(yù)期用途。預(yù)期用途是指對醫(yī)療器械標簽負法律責(zé)任人的客觀意圖。預(yù)期用途的范圍是出現(xiàn)在法律責(zé)任人或其代表的標志、說明書、廣告、口頭和書面說明中。醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)、包裝企業(yè)、經(jīng)銷商或經(jīng)營者必須提供與該器械的預(yù)期用途相適應(yīng)的充分標志說明。

　　2.1.3 充分的指示說明。標志中的“指示說明”應(yīng)能保證普通使用者或外行 (1ayman)能夠安全地使用器械，并能達到該器械的預(yù)期用途。這包括：

　　· 預(yù)期用途和適用環(huán)境；

　　· 不同年齡和身體情況患者的適用情況；

　　· 使用頻率和持續(xù)時間；

　　· 提示注意、警示禁忌以及不良事件；

　　· 器械維護周期及其他應(yīng)考慮因素；

　　· 應(yīng)用方式或方法；

　　· 使用前所必要的準備.

　　2.2 安全有效性考慮

　　評價醫(yī)療器械的安全有效，以下因素為審查醫(yī)療器械標簽時需要考慮的因素：產(chǎn)品的預(yù)期作用對象和使用者，產(chǎn)品的使用條件，包括規(guī)定的、推薦的及建議的；使用器械可能帶來的受益與風(fēng)險權(quán)衡；器械的可靠性及其他相關(guān)因素。

　　2.3 預(yù)期用途

　　預(yù)期用途的表述應(yīng)有充分有效的科學(xué)證據(jù)表明該器械對目標人群的大多數(shù)有顯著的臨床效果，同時不產(chǎn)生不合理的疾病或危害。預(yù)期用途一般表述為：

　　(1) 已知疾病或其臨床重要表現(xiàn)的治療、緩解和預(yù)防；

　　(2) 疾病癥狀的緩解或減輕；

　　(3) 治療方法或診斷的輔助。

　　若此器械預(yù)期用于某種疾病、癥狀或并發(fā)癥的亞群體，其標簽應(yīng)該：

　　(1) 說明已有的證據(jù)，表明該器械有效性上的限制；

　　(2) 明確患者入選或監(jiān)測所需的具體檢驗；

　　(3) 提供信息說明使用器械可預(yù)期的改善方面、程度和周期；

　　同時,若存在以下可能性時，該器械標簽應(yīng)該滿足相關(guān)要求：

　　(1) 從安全角度考慮，若該器械在特定條件下應(yīng)限制使用，如與其他器械、手術(shù)過程或藥品之間存在干擾，這一信息需要說明。

　　(2) 器械長期使用需要滿足特定條件，其標簽應(yīng)注明長期使用條件和短期使用條件是不同的，并分別注明具體條件。

　　(3) 常識或通常認為該器械對某種用途可能有效，但相應(yīng)的證據(jù)表明其不具備此有效性時，其標簽上需要說明“該器械用于某種用途缺乏證據(jù)”。

　　2.4 禁忌癥

　　禁忌癥部分用于描述器械不應(yīng) 當使用的情況，判定的原則是使用該器械的風(fēng)險明顯高于任何可能受益。常見禁忌癥包括：永久植入器械具有過敏反應(yīng)；由于年齡、性別、伴隨療法或疾病狀態(tài)而引起的顯著風(fēng)險；持續(xù)使用面臨的不可接受的危險或不良事件。禁忌癥列出的應(yīng)是已知風(fēng)險，而不是理論可能性。例如，某永久植入器械未經(jīng)過檢測明其致敏性，就不能作為禁忌癥。

　　禁忌癥在說明書中應(yīng)緊隨預(yù)期用途，若無應(yīng)寫明“無已知禁忌癥”。

　　2.5 警告說明

　　警告部分一般描述嚴重不良事件和潛在的安全危險，及由此帶來的使用限制，以及發(fā)生危險時應(yīng)采取的措施。對于有合理證據(jù)表明嚴重不良事件與器械使用之間存在必然聯(lián)系的情況，都應(yīng)該給出警告說明。對于常識或通常認為該器械對某種用途可能有效的情況，若缺乏相應(yīng)的證據(jù)以支持其有效性，并且使用該器械與某嚴重風(fēng)險相關(guān)聯(lián)時，也應(yīng)該提出警告。

　　2.6 注意事項

　　注意事項部分應(yīng)包括對使用者或患者的具體保護措施等信息，以確保使用器械的安全有效。例如：

　　(1)X 射線機使用過程中對射線輻射的防護，包括防護服等；

　　(2)使用器械治療過程中需要進行的實驗室檢測、監(jiān)測和評估手段，有助于判斷療效或鑒別不良事件。并且應(yīng)該明確這類檢測的頻次，以及檢測時間在使用前或使用后。此部分也可以寫不適宜放在說明書其他部分的信息。

　　2.7 特殊患者群體

　　通常，對醫(yī)療器械的使用需要進行必要的限制。這可能有多種原因，如缺乏長期的安全有效數(shù)據(jù)、缺乏對特殊患者群體的安全有效數(shù)據(jù)(如孕婦)、生長過程在持續(xù)(如兒童)，或其他解剖及生理限制。

　　如果缺乏科學(xué)證據(jù) 以支持該器械對特殊患者群體的安全有效性，在說明書的預(yù)期用途中就應(yīng)識別適用人群，并在注意事項中注明“尚未確定該器械用于孕婦 (幾歲以下兒童)的安全有效性”。

　　如果器械用于某特殊患者群體存在關(guān)聯(lián)性的危險，這個信息也應(yīng)該注明在說明書的“禁忌癥”、“警告說明”或“注意事項”中，取決于這個危險的嚴重程度。

　　2.8 不良事件

　　醫(yī)療器械的不良事件是一種非預(yù)期的效果，邏輯上與該器械的使用相關(guān)，但其發(fā)生是不可預(yù)見的。說明書的此部分應(yīng)包括所有與器械使用相關(guān)的不良事件，包括在“禁忌癥”、“警告說明”或“注意事項”中已經(jīng)列出的。同時，在每一種不良事件后，應(yīng)給出對應(yīng)詳細說明及采取措施在說明書中的位置。不良事件的列表應(yīng)該采用降序，取決于該不良事件臨床表現(xiàn)的重要程度和發(fā)生頻率。并且說明書中應(yīng)提供相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)，以使器械使用者掌握其不良事件發(fā)生程度和頻率，從而決定采取該器械或其替代治療方案。

　　2.9 處方器械

　　按照FDA規(guī)章21 CFR 801．109的定義，處方器械是指由于其潛在危害、或使用方式、或必要的并行監(jiān)測，只在執(zhí)業(yè) 醫(yī)生的控制下使用才能保證其安全性的器械。處方器械的標簽上必須有以下信息，否則被認為是非法標簽：

　　(1) 注意：聯(lián)邦法律禁止該器械銷售給非醫(yī)療機構(gòu)或非執(zhí)業(yè)醫(yī)生；

　　(2) 器械合理應(yīng)用方法；

　　(3) 提供信息包括使用說明、維護管理頻率和持續(xù)時間、相關(guān)風(fēng)險、禁忌癥、不良事件、確保執(zhí)業(yè)醫(yī)生安全使用的注意事項；

　　(4) 說明書最后批準發(fā)布時間。

　　2.10 患者信息標簽

　　患者信息標簽提供給指定患者、其家庭成員或患者使用家庭器械的監(jiān)督人，以確?；颊擢毩⑹褂闷餍档陌踩?。如保健提供者會監(jiān)督呼吸暫停監(jiān)護儀或嬰兒用霧化器，類器械都要有患者信息標簽。下列因素可用于評價患者信息標簽是否合適：

　　(1) 患者是否了解該器械的替代治療方案；

　　(2) 使用該器械是否伴有顯著風(fēng)險或不適；

　　(3) 是否需要嚴格遵守為病人制定的治療方案的具體要求；

　　(4) 公眾和專家對該器械的使用是否存在顯著分歧。

　　患者信息標簽提供的信息，包括使用說明、相關(guān)禁忌癥、警告、注意事項和不良事件應(yīng)使用普通(外行)都知道和能理解的術(shù)語。技術(shù)術(shù)語應(yīng)盡量少用，必須使用時應(yīng)給出定義或解釋

　　2.11 免責(zé)聲明

　　醫(yī)療器械說明書應(yīng)避免以法律文書形式給出免責(zé)聲明，相反，說明書和宣傳材料應(yīng)該包括客觀、準確的臨床數(shù)據(jù)或經(jīng)驗，使器械的使用者和患者都清楚認識到不能期望器械在任何情況下使用都是完全安全有效的。

　　即使醫(yī)療器械說明書中包含免責(zé)聲明，對于由器械本身設(shè)計缺陷、失效或功能故障造成的直接或間接傷害，也不能限制FDA依據(jù)食品藥品化妝品法》518 條進行公示、修理、替換、退款、召回等措施。在以下情況，F(xiàn)DA可依據(jù)食品藥品化妝品法518條進行處理：

　　(1) 器械存在不合理風(fēng)險，會造成公眾健康的嚴重傷害；

　　(2) 有合理證據(jù)相信器械設(shè)計不當或生產(chǎn)中未應(yīng)用最優(yōu)工藝流程；

　　(3) 有合理證據(jù)相信此不合理的風(fēng)險不是由使用者操作不當造成的。

　　2.12 錯誤標簽

　　FDA的法律和法規(guī)都對錯誤標簽進行了規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)和CDRH審評人員都應(yīng)該牢記相關(guān)規(guī)定。按照食品藥品化妝品法502條的規(guī)定，以下情況視為錯誤標簽：

　　(1) 標簽上有錯誤信息或誤導(dǎo)性用語。

　　(2) 標簽未標明生產(chǎn)商、分銷商的名稱和地址。

　　(3) 標簽未準確說明內(nèi)含組件的數(shù)量、重量。

　　(4) 消費包裝上未在顯著位置注明必需的用語和信息；其用語對普通人 (外行 ) 并非易讀、易辨認或易于理解。

　　(5) 標簽未提供充分的使用說明，如對不同病理情況警示不足；兒童限制使用；不安全的用法用量或持續(xù)時間；

　　必要的防護措施等。

　　(6) 對有使用限制的器械，其宣傳資料是錯誤的或誤導(dǎo)性的。

　　(7) 對有使用限制的器械，其宣傳資料未提供產(chǎn)品簡要說明，包括預(yù)期用途、警告說明、注意事項、不良事件和禁忌癥等信息。其他涉及錯誤標簽的聯(lián)邦法規(guī)還包括：器械或藥品21 CFR 807．39誤導(dǎo)性表述，由“注冊號”引起該器械已通過政府批準上市的印象21 CFR 807．97誤導(dǎo)性表述，由“符合上市前聲明”引起該器械已通過政府批準上市的印象。

　　3 美國醫(yī)療器械標簽和說明書指導(dǎo)原則對我國的啟示

　　3.1處方器械與非處方器械標簽宜分類管理

　　由于處方器械的標簽和說明書一般是供醫(yī)師等專業(yè)人員參考，內(nèi)容專業(yè)性強，主要功能是向醫(yī)師提供全面、客觀、準確的信息。非處方器械直接向消費者銷售，要求該類標簽必須含有足夠的使用說明，用語科學(xué)且通俗易懂，普通公眾易于理解。因此，美國對處方和非處方器械的標簽和說明書管理各有側(cè)重，有效降低了醫(yī)療器械的使用風(fēng)險。

　　3.2 應(yīng)建立醫(yī)療器械標簽的指導(dǎo)原則

　　FDA在標簽法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對管理機構(gòu)和企業(yè)的指導(dǎo)原則文件，解釋法律法規(guī)條款，給予標簽編寫格式建議，切實幫助制藥商、銷售商等更好地理解法規(guī)的內(nèi)容和程序。我國已啟動醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的修訂工作，力求使醫(yī)療器械標簽上的信息表達要求更加準確和全面，但作為具有法律約束力的規(guī)章難以面面俱到，也不宜過于具體，因此建立醫(yī)療器械標簽的指導(dǎo)原則是非常必要的。

醫(yī)療器械

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