主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex, MHC)：能誘導(dǎo)強(qiáng)排斥反應(yīng)并參與免疫調(diào)節(jié)的基因組。 　　20世紀(jì)初，E.E.泰澤發(fā)現(xiàn)近交系小鼠的腫瘤移植到同一近交系小鼠體內(nèi)后能夠生長(zhǎng)，而移植到另一近交系小鼠體內(nèi)則遭排斥。隨后P.B.梅達(dá)沃發(fā)現(xiàn)正常組織移植也出現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象，認(rèn)為移植排斥是一種免疫反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，在遺傳性不同的個(gè)體間進(jìn)行組織移植，細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)了針對(duì)移植物的免疫反應(yīng)。G.D.斯內(nèi)爾(1948)將決定移植物是否被排斥的抗原稱(chēng)為組織相容性抗原（H抗原），控制它表達(dá)的基因稱(chēng)為組織相容性基因（H基因）。他隨后發(fā)現(xiàn)有一個(gè)H基因能誘導(dǎo)強(qiáng)移植排斥反應(yīng)，稱(chēng)之為主要組織相容性基因，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它是由多個(gè)基因組成，并且位于同一染色體片段上，因此改稱(chēng)之為主要組織相容性復(fù)合體，而將那些誘導(dǎo)弱移植排斥反應(yīng)的H基因稱(chēng)為非MHC基因或次要組織相容性基因。 　　1958年J.多塞發(fā)現(xiàn)多次輸血者和多產(chǎn)婦血清中含有凝集人白細(xì)胞的抗體，其特異性不同于紅細(xì)胞凝集抗體。隨后的研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)是一個(gè)極為復(fù)雜的遺傳系統(tǒng)的產(chǎn)物。這一遺傳系統(tǒng)稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原復(fù)合體，就是人的主要組織相容性復(fù)合體。 　　60年代報(bào)道了對(duì)白血病病毒的抵抗力依賴(lài)于小鼠的H-2復(fù)合體。隨后又發(fā)現(xiàn)人的一定HLA抗原的存在和對(duì)某些疾病的易感性間存在著驚人的相關(guān)性。這導(dǎo)致人們對(duì)MHC生物效應(yīng)的廣泛研究，取得關(guān)于免疫應(yīng)答基因（Ir基因）和免疫細(xì)胞間相互作用的MHC限制性等的重大進(jìn)展。 　　H-2基因復(fù)合體小鼠主要組織相容性抗原受第17對(duì)常染色體H-2基因群支配，可分為六個(gè)主要區(qū)，即K、I、S、G、D和L區(qū)。I區(qū)又可分為兩個(gè)亞區(qū)，即I-A和I-E亞區(qū)。每個(gè)區(qū)或亞區(qū)至少包括一個(gè)基因座，分別稱(chēng)為H-2K座、H-2D座、S座、H-2G座。I-A亞區(qū)含有Aα、Aβ二個(gè)座，I-E亞區(qū)含有Eα和Eβ二個(gè)座。它們的功能各不相同，K區(qū)與D區(qū)基因可編碼H-2抗原系，I區(qū)基因編碼的分子稱(chēng)為I區(qū)相關(guān)抗原或Ia抗原系(Ia)，S區(qū)基因可編碼血清因子和補(bǔ)體成分，G區(qū)基因與血型抗原有關(guān)。1981年J.克萊因?qū)HC基因座按功能分為四類(lèi)（圖1）。Ⅰ類(lèi)座包括K、D和L座，其編碼的分子稱(chēng)為Ⅰ類(lèi)分子（即K、D和L分子）；Ⅱ類(lèi)座，其編碼的分子稱(chēng)為Ⅱ類(lèi)分子（Ia分子）；Ⅲ類(lèi)座，其編碼的分子稱(chēng)為Ⅲ類(lèi)分子（血清因子和補(bǔ)體分子）；Ⅳ類(lèi)座，位于D座右側(cè)，是否屬于H-2復(fù)合體尚未確定，但與H-2連鎖，它包括TLa座和Qa座，其編碼的分子稱(chēng)為Ⅳ類(lèi)分子（TL分子和Qa分子）。 ?

　　HLA基因復(fù)合體： 1958年法國(guó)J.B.G.J.多塞首先在多次受血者的血清中發(fā)現(xiàn)能凝集人白細(xì)胞的抗異型白細(xì)胞抗原的抗體，并鑒定了第一個(gè)人白細(xì)胞抗原，定名為Mac（這是三個(gè)受檢者名稱(chēng)的第一個(gè)字母）。其后近10年的研究證明，人組織相容性抗原也受多基因座控制，該基因座稱(chēng)為人主要組織相容性基因復(fù)合體（HLA復(fù)合體）。HLA復(fù)合體定位于第6對(duì)染色體短臂上，由4個(gè)基因區(qū)（HLA-A、B、C及HLA-D區(qū)）組成（圖2）。D區(qū)相當(dāng)于小鼠的Ⅰ區(qū)，由3個(gè)亞區(qū)，即HLA-DP、DQ和DR組成。HLA復(fù)合體也分為三類(lèi)基因，Ⅰ類(lèi)基因包括HLA-A、B、C三個(gè)座；Ⅱ類(lèi)基因包括HLA-DR、DQ、DP三個(gè)座，每個(gè)基因座都表現(xiàn)為復(fù)等位基因，它們可編碼HLA抗原分子；Ⅲ類(lèi)基因可編碼部分補(bǔ)體分子。新發(fā)現(xiàn)屬Ⅰ類(lèi)基因的HLA-E座和屬于Ⅱ類(lèi)基因的HLA-DZ、DO、DX等新出現(xiàn)的基因座，其定位及功能尚待進(jìn)一步研究。 ?

　　MHC的一個(gè)重要特征就是有高度的多態(tài)性，即在同一種屬的群體中，同一個(gè)基因座可表達(dá)二種以上乃至幾十種的基因產(chǎn)物。這是由于同一基因座存在著復(fù)等位基因。例如，1987年第10次國(guó)際組織相容性會(huì)議曾認(rèn)為HLA-A座可表達(dá)24種抗原特異性，B座有52個(gè)，C座有11個(gè)，Dw有26個(gè)，DR座有20個(gè)，DQ座有9個(gè)，DP座有6個(gè)，共148個(gè)型別。這樣可組成107種以上的單倍型，因此在無(wú)關(guān)人群中要找到HLA完全相同的個(gè)體，幾乎是不可能的。HLA多態(tài)性為器官移植尋找合適的配型帶來(lái)了很大困難，但在自然狀態(tài)下，這可能是高等生物抵御病原體的一種適應(yīng)性表現(xiàn)。 　　MHCⅠ類(lèi)分子（HLA-A、B、C分子和H-2K/D分子）由兩條肽鏈組成，一條為多態(tài)性糖蛋白，分子量為44000，由MHC編碼稱(chēng)為重鏈(H)。另一條鏈為非多態(tài)性的β2-微球蛋白，分子量為12000，在人由第15對(duì)染色體編碼，在小鼠由第2對(duì)染色體編碼，稱(chēng)為輕鏈，以非共價(jià)鍵與H鏈結(jié)合，整個(gè)分子通過(guò)H鏈固定于細(xì)胞膜上。H鏈可分為三個(gè)區(qū)，自分子的氨基末端開(kāi)始，依次是細(xì)胞外親水區(qū)，穿膜的疏水區(qū)和胞內(nèi)的親水區(qū)。胞外區(qū)可分為三個(gè)功能區(qū)，每個(gè)功能區(qū)可包含約90個(gè)氨基酸殘基，N-末端功能區(qū)具有寡糖側(cè)鏈的附著部位，第二、三功能區(qū)各有一個(gè)二硫鍵環(huán)?？乖亩鄳B(tài)性主要由這兩個(gè)功能區(qū)的結(jié)構(gòu)決定。胞內(nèi)的親水區(qū)能被磷酸化，這種反應(yīng)可能與信號(hào)傳遞有關(guān)。 　　在小鼠的研究表明Ⅰ類(lèi)分子見(jiàn)于除滋養(yǎng)層和絨毛膜外的組織，H-2K和H-2D抗原可存在于所有組織細(xì)胞表面，在小鼠胚胎第四天就可出現(xiàn)H-2抗原，在人胚胎組織也可發(fā)現(xiàn)HLA抗原。MHC的抗原密度依細(xì)胞種類(lèi)而有顯著不同，淋巴細(xì)胞密度最高，其次為肝、腎、骨骼肌和腦細(xì)胞。小鼠紅細(xì)胞上有Ⅰ類(lèi)抗原，而人紅細(xì)胞上很難檢測(cè)出Ⅰ類(lèi)抗原。 　　MHCⅡ類(lèi)分子（HLA-DR，DQ，DP分子及小鼠I-A、I-E分子）亦由兩條大小不同的糖蛋白鏈組成，一條為多態(tài)性β鏈，分子量為33000，另一條為非多態(tài)性α鏈，分子量為25000，亦為非共價(jià)結(jié)合，兩條鏈都由MHC編碼。每條鏈都由三個(gè)區(qū)組成，即胞外親水區(qū)、穿膜疏水區(qū)和胞內(nèi)親水區(qū)。α鏈胞外親水區(qū)有兩個(gè)功能區(qū)，都有一個(gè)寡糖附著部位，第二個(gè)功能區(qū)有一個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵，其胞內(nèi)親水區(qū)可被磷酸化。β鏈胞外親水區(qū)也有兩個(gè)功能區(qū)，都有鏈內(nèi)二硫鍵。分析了抗原性不同的Ⅱ類(lèi)分子的氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)α鏈都很相似，而β鏈則高度不同，這表明Ⅱ類(lèi)抗原分子的多態(tài)性是由β鏈決定的。 　?、蝾?lèi)抗原分子的細(xì)胞分布與Ⅰ類(lèi)抗原明顯不同，后者可存在于多種組織細(xì)胞上，而前者只存在于少數(shù)種類(lèi)的細(xì)胞，主要存在于B淋巴細(xì)胞，其次為巨噬細(xì)胞、血中單核細(xì)胞，上皮中的朗格漢斯氏細(xì)胞以及精子細(xì)胞等。不存在于靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞中，但可出現(xiàn)于活化T細(xì)胞上。 　　MHC的生理意義： MHC抗原最初是作為移植抗原而被發(fā)現(xiàn)的，是引起移植排斥的主要抗原系統(tǒng)。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應(yīng)答，排斥移植的供體組織。70年代后證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。 　　MHC分子在免疫應(yīng)答過(guò)程中參與抗原識(shí)別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)殺傷T細(xì)胞在殺傷感染病毒的靶細(xì)胞時(shí)，只能殺傷同系感染靶細(xì)胞，而對(duì)不同系的感染靶細(xì)胞則無(wú)殺傷作用，稱(chēng)這種現(xiàn)象為遺傳限制性。隨后證明殺傷T細(xì)胞與靶細(xì)胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱(chēng)此現(xiàn)象為MHC限制性。這揭示了MHC在T細(xì)胞識(shí)別異種抗原中的作用。進(jìn)一步的研究證明T4+的T細(xì)胞在識(shí)別異種抗原時(shí)受MHCⅡ類(lèi)分子限制，而T8+的T細(xì)胞識(shí)別異種抗原時(shí)受MHCⅠ類(lèi)分子限制。這種限制性的機(jī)制是：T細(xì)胞通過(guò)其抗原識(shí)別受體，可同時(shí)識(shí)別異種抗原決定簇和自己MHC分子形成的新的復(fù)合抗原決定簇。 　　人們還發(fā)現(xiàn)外周血B細(xì)胞和單核細(xì)胞等非T細(xì)胞在體外能誘導(dǎo)某些自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，稱(chēng)這種現(xiàn)象為自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(AMLR)，并證明這是由非T細(xì)胞上MHCⅡ類(lèi)抗原引起的。這種自身反應(yīng)性T細(xì)胞在體內(nèi)可能具有增強(qiáng)或抑制免疫功能的作用，借以維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定性，因此MHC分子也參予免疫調(diào)節(jié)作用。 　　研究證明，MHC分子對(duì)T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟過(guò)程也起重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)：去除胸腺中MHCⅡ類(lèi)抗原陽(yáng)性的基質(zhì)細(xì)胞，則T4+T細(xì)胞的發(fā)育受阻，在胸腺培養(yǎng)細(xì)胞中加入抗MHCⅡ類(lèi)抗原的單克隆抗體，也能阻止T4+T細(xì)胞的發(fā)育。目前認(rèn)為MHC分子在T細(xì)胞自身耐受的形成和T細(xì)胞庫(kù)的產(chǎn)生中都起著重要作用。 　　MHC與疾?。?/b> 研究發(fā)現(xiàn)許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實(shí)呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性。與HLA抗原相關(guān)的疾病有幾個(gè)應(yīng)當(dāng)注意的特點(diǎn)：病因和病理生理機(jī)理未明，以遺傳模式分布但為弱的外顯率；與免疫異常相關(guān)；對(duì)生殖影響很少或沒(méi)有影響。 　　可用群體和家系研究來(lái)證實(shí)HLA復(fù)合體內(nèi)標(biāo)記基因與各種疾病狀態(tài)的相關(guān)性。因?yàn)槿后w研究易于進(jìn)行，所以有關(guān)資料多來(lái)源于這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關(guān)性通過(guò)計(jì)算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性(RR)來(lái)定量，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性可表述為具有疾病相關(guān)HLA抗原的個(gè)體與缺乏這種抗原的個(gè)體相比發(fā)生該種疾病的機(jī)會(huì)。RR越高，在病人群體中該抗原的頻率越高。以具有HLA-B27的強(qiáng)直性脊椎炎病人為例。美國(guó)患該病的高加索人種90％具有HLA-B27，美國(guó)高加索人種對(duì)照者的具有率接近9％。RR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27陽(yáng)性個(gè)體發(fā)生該病的風(fēng)險(xiǎn)性是HLA-B27陰性個(gè)體的91倍。因?yàn)椴煌N族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對(duì)照者。例如，HLA-B27見(jiàn)于48％的患強(qiáng)直性脊椎炎的美國(guó)黑人，只見(jiàn)于2％美國(guó)黑人對(duì)照者，則RR=45。 　　已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多疾病與某種抗原相關(guān)。HLA與疾病的相關(guān)性可分為統(tǒng)計(jì)學(xué)上較為肯定的相關(guān)性、可能相關(guān)性及潛在相關(guān)性幾組。具肯定相關(guān)性的有：強(qiáng)直性脊椎炎（抗原為B27）、賴(lài)特爾氏綜合征(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8, DW3)、重癥肌無(wú)力(B8, DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動(dòng)性肝炎(BW6, DR8)、青少年糖尿病(B8,DR3)、多發(fā)性硬化(B7, DR2)。具可能相關(guān)性的有：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質(zhì)炎(A3, B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關(guān)性的有：急性淋巴細(xì)胞白血病(A2, B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(fēng)(B14)、霍奇金氏病(A1, B8)。 　　為了解釋HLA與疾病的相關(guān)性，已提出多種假說(shuō)。①結(jié)合假說(shuō)：或稱(chēng)受體假說(shuō)HLA抗原為細(xì)胞膜的特異受體，可與致病因子（如病毒）結(jié)合，引起免疫性或非免疫性組織損傷。②連鎖基因假說(shuō)：HLA抗原伴隨具體疾病，但其本身并不直接涉及致病作用，而只是與具體疾病的易感基因相連鎖。③分子擬態(tài)假說(shuō)：某些病原體（如病毒）抗原在分子結(jié)構(gòu)上與特定HLA抗原相似，因此可形成交叉耐受，機(jī)體不能產(chǎn)生免疫攻擊，以終止疾病過(guò)程。另一相反的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為機(jī)體對(duì)病原體可發(fā)生強(qiáng)的免疫應(yīng)答，由于病原體與HLA抗原的相似性，免疫應(yīng)答同時(shí)針對(duì)外來(lái)抗原和HLA抗原，這種自身免疫應(yīng)答導(dǎo)致疾病。某些微生物與某些HLA抗原間的交叉反應(yīng)性的資料支持這種理論。④HLA基因與Ir基因連鎖:Ir基因控制寄主對(duì)病毒或其他抗原的免疫反應(yīng)性。人的Ir基因就是HLA復(fù)合體的D區(qū)基因。特定的HLA-D區(qū)基因型可能導(dǎo)致特定的異常免疫反應(yīng)性。這種異常免疫反應(yīng)性將導(dǎo)致對(duì)某些疾病的易感性或抵抗性。 　　在不同的HLA-疾病相關(guān)中，可有不同的機(jī)理發(fā)揮作用，并且疾病的發(fā)生可能不止一種機(jī)理發(fā)揮作用。